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El ARN, el poro nuclear y las bodas de plata

25 años después de una boda, si la pareja sigue siendo una pareja, se suelen celebrar las bodas de plata. En algunos casos se limita a un comentario en casa y poco más, mientras que en otros se repite la celebración y por todo lo alto, que no deja de ser una oportunidad más para una comilona, y no hay que desperdiciarla. A ver que tiene que ver esto con el poro nuclear…

Una de las cosas que ocurre a veces en dichas celebraciones es que alguien empieza a contar y se descubre algo que durante años había pasado desapercibido. Cuando resulta que el hijo mayor del matrimonio cumple 25 a los seis meses de dicha fiesta. ¿Muy prematuro para haber sido concebido la noche de bodas? Nunca lo sabremos. Pero lo que sí sabemos es que probablemente esa noche hubo intercambio de material genético, concretamente del padre a la madre, y que quizá, si realmente el hijo era tan prematuro, ocurrió el ya famoso baile de los cromosomas. Yo hoy voy a hablar de 25 años y de intercambio de ácido nucleico, pero en un contexto completamente diferente. Aunque a algunos esto les va a sonar muy a intercambio de noche de bodas.

El ARN tiene que viajar para funcionar

En los últimos meses nos han repetido muchas veces que las vacunas de ARN llevan la secuencia de la proteína spike, que se genera en el citoplasma. En este caso insertamos directamente el ARN pero… ¿Qué pasa con nuestros genes? Porque el ADN está en el núcleo y las proteínas se generan en el citoplasma. Efectivamente, el ADN se transcribe a ARN dentro del núcleo, y ese ARN tiene que salir del núcleo al citoplasma. Una vez fuera, a ese ARN se le unen los ribosomas y se generan proteínas. Esto, obviamente en las células con núcleo, las eucariotas, porque en las procariotas sin núcleo la cosa es diferente.

Esa es la forma normal, el ARN tiene que salir del núcleo. Puntualmente, un ARN que está fuera vuelve a entrar, pero para entrar la cosa se pone más compleja. Ya no vale con las cosas que habitualmente tiene un ARN para decir que «esto tiene que salir». Necesita otras cosas para indicar «esto tiene que entrar». Si un ARN no tiene nada que indique que tiene que entrar al núcleo, no podrá entrar.

Antes de seguir con los detalles de la salida, vamos a hacer una mención especial a las proteínas. Las proteínas se generan fuera y algunas tienen que entrar… y volver a salir. Para ello, las proteínas llevan unas señales, unas secuencias concretas que permiten «cruzar la puerta». Sin una señal de importación, una proteína no entra en el núcleo. Puede llevarla ella o puede ir de cargo de otra, pero aquí o se enseña el pasaporte, o no hay forma.

Volviendo al ARN, y recordando eso de que no entra y sale lo que quiere, ahí nos queda claro que el ARN de las vacunas no va a entrar en el núcleo. Lo que va a hacer es, en cuanto se identifique que hay un ARN mensajero suelto por el citoplasma, mandar a los ribosomas a generar la proteína que codifican. Vale… ¿Y por qué hablábamos de 25 años?

Esquema tradicional de libro de texto del poro nuclear
Simplificación muy simple del poro (https://doi.org/10.7875/togopic.2020.205)

25 años del poro

El poro nuclear es la estructura que permite la entrada y salida de sustancias del núcleo de las células. Se calcula que en uno de nuestros núcleos hay unos 4000 poros. Y no es que sean simples agujeritos como se daba a entender en muchos libros de biología. Son estructuras complejas, muy complejas, que permiten controlar que entra y sale sin que se cuele nada que no deba.

Las moléculas muy pequeñas pueden entrar por difusión, para ellas sí actúa como un agujero, pero si alcanzan un tamaño mínimo ya se pide ese «pasaporte de entrada». Y para ello más de 30 proteínas diferentes forman ese poro, y cada uno puede tener un total de más de 1000 proteínas. Todas ellas se organizan en anillos con ocho partes (simetría que es muy útil para su estudio), y la parte interna y la externa son diferentes. La parte interior del poro se describió como una cesta, que recogía las macromoléculas de un lado y las soltaba en el otro, de una forma similar a la red de una canasta de baloncesto. Y esto, empezó a estudiarse de una forma decente hace unos 25 años.

Hemos hecho camino, pero queda mucho más

He elegido 25 años porque considero que en ese momento se puede hablar de la explosión de estudios del poro nuclear, aunque ya se conocía su existencia. Fue a finales de los 90 cuando se empezó a estudiar la función de diferentes proteínas, y durante los 20 años siguientes se fue afinando la posición de cada proteína, el papel de otras que se asociaban puntualmente, las señales identificadas en cada caso, etc. Pero sin duda, en la última década hemos tenido el gran despegue de la resolución gracias a la microscopía electrónica, ya que hemos podido ver con mucho más detalle estas estructuras.

Aunque muchos habréis visto imágenes de estructuras detalladas de poros nucleares, de sus nucleoporinas, la realidad es que esas imágenes son recientes. Hasta hace relativamente poco, lo que dibujábamos eran ocho bolitas y poco más. Poco a poco, hemos empezado a poner las proteínas en su sitio, pero todavía no tenemos una única estructura del complejo del poro nuclear humano con una resolución realmente alta: lo que tenemos son estructuras parciales con muy buena resolución de algunas partes, y con ello generamos una composición.

¿Y cómo se mueve el ARN fuera?

Esa es una buena pregunta. Especialmente en el último par de años hemos avanzado en esa parte, pero todavía tenemos unas cuantas preguntas en el aire. Si ya conocíamos algunas proteínas implicadas en ese transporte (de esos estudios en los últimos 25 años), recientemente se han identificado más. También se ha visto cómo funcionan, más allá del típico «hace falta que estén ahí, pero no sabemos por qué». Ahora también sabemos un poco más sobre el papel de esa «cesta» para el movimiento del ARN mensajero, pero todavía tenemos muchísimas preguntas. Y ya si pensamos en otros tipos de ARN, entonces la cosa se nos va complicando.

Sí, tenemos una idea del proceso, pero nos faltan muchos detalles. Sabemos qué pasa y qué no puede pasar, porque llevamos más de 25 años intentando mover cosas de un lado a otro de la membrana del núcleo. Lo que estamos empezando a entender, a base de acumular datos y más datos es cómo ocurre. Y cuanto más lo estudiamos, más complejo son resulta ese complejo del poro nuclear.

Para leer más: The Structure of the Nuclear Pore Complex (An Update)

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Cómo se fabrica un medicamento

Quizá uno de los temas de los que más se ha hablado en el último año, y todavía muy desconocido. ¿Cómo se fabrica un medicamento? ¿Qué controles tiene que pasar? ¿Podría volver a ocurrir algo similar a lo pasado con la talidomida?

Aunque nos hemos cansado de decir que existen los ensayos clínicos, todos sabemos que eso es desde hace muy poco. Sí, muchos medicamentos llegaron al mercado sin haber pasado todos los controles necesarios, pero eso es cosa del pasado. También lo es que no haya una evaluación independiente de los datos obtenidos. Incluso en situaciones de gran desesperación como la del último año, se han realizado los ensayos con el número de personas necesarias, y buscando los objetivos que había que buscar.

Pero también se nos repite mucho que todo ha ido demasiado rápido. Quizá esos comentarios se basan en el imaginario común de que lo que prima es el tiempo, cuando lo importante es el número de personas en las que se analiza un efecto durante un periodo limitado. Pero para eso, tenemos que saber más de los ensayos clínicos. De los de ahora, de los de antes, y de los que no se hicieron.

Para resolver muchas de esas dudas os traigo el libro de esta quincena, que justamente se titula así, Cómo se fabrica un medicamento. Un repaso por el pasado y el presente del desarrollo y de los ensayos. Breve, pero con la información necesaria para tener un poco más claro que no, no formamos parte de un gran ensayo. Las cosas no funcionan así. Y de los errores de la farmacovigilancia también se aprende, y hemos aprendido. Seguro que todavía cometemos muchos, pero desde luego no aquellos de los que se acusa a las farmacéuticas. Otro día os traeré algún libro que hable sobre la otra parte, la turbia, que existe, pero que en la actualidad una serie de oficinas en diferentes países se ocupan de controlar. ¿Sabíais que es obligatorio presentar también los resultados negativos? Esa es, por ejemplo, una de las partes que algunas empresas tienden a olvidar. Pero hoy nos centramos en cómo funcionan los controles para que no se repitan los errores del pasado.

Cómo se fabrica un medicamento me parece un libro muy recomendable para todos los públicos, pero especialmente para aquellos que desconocen el proceso. Si sabes los detalles de los ensayos preclínicos y clínicos, quizá nada te sorprenda, más allá de alguna historia que ya habías olvidado. Pero si eso de las fases ha aparecido en tu vida con el coronavirus, este es tu libro. Cómo se fabrica un medicamento lo puedes conseguir en Amazon, en versión Kindle, a través de este enlace afiliado, por poco más de lo que cuestan dos cafés.

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Corea y pruebas genéticas: ¿las harías?

Hace un tiempo en un capítulo de Bacteriófagos hablé de otras coreas, pero me quedó pendiente decir algo de la corea de Huntington. Quizá por el hecho de ser la más conocida y la más mediática, al final tendemos a obviar muchos detalles. Por ello me gustaría hoy dar unas pinceladas sobre el tema. Y ya que hablamos de la corea más famosa, pues vamos a usarla de ejemplo para un tema muy controvertido: las pruebas genéticas.

La corea de Huntington

Aunque nos puede parecer muy evidente la razón por la que aparece la corea de Huntington, la realidad es que su causa genética fue desconocida hasta anteayer. La enfermedad se describió hace más de 150 años. Pero aunque desde entonces ya estaba bastante claro que se trataba de una enfermedad hereditaria, su base genética no se describió hasta 1993. Pensadlo bien: cuando las Olimpiadas del 92 todavía no se sabía cómo se heredaba la corea de Huntington.

Y es que no es algo tan sencillo como tener o no tener una variante de un gen. En este caso lo que se hereda es un número variable de repeticiones del triplete CAG en el gen de la huntingtina. Este gen que se localiza en el cromosoma 4 se supo antes que estaba implicado, pero no se sabía exactamente cómo funcionaba. Normalmente, tenemos menos de 30 copias de CAG, pero el número puede variar e ir aumentando, pudiendo llegar a más de 100. A más copias, más probabilidad de sufrir la enfermedad más pronto en la vida. Y es que una persona con 28 copias no va a tener síntomas, pero ya está en riesgo de que esas copias se expandan. Una con 38 puede que no note ningún síntoma hasta los 70 años, y una con 68 puede desarrollar los síntomas con 35 años.

Los síntomas implican la famosa corea, ese movimiento involuntario del cuerpo que le da nombre. Y es que la huntingtina mutante va a generar una serie de problemas neurológicos. Ese fragmento extra va a hacer que no pueda desempeñar su función «normal». Aunque lo visible históricamente ha sido el efecto sobre el control muscular, el proceso neurodegenerativo también va a provocar fallos de memoria y otros problemas derivados. No debe ser fácil vivir con una enfermedad que te hace perder el control de tu cuerpo.

Las personas con la enfermedad de Huntington viven unos 20 años con la enfermedad antes de que los síntomas sean incompatibles con la vida. Durante ese periodo el tratamiento psicológico de apoyo es fundamental, ya que muchos deciden acabar con su vida antes de que lo hagan los síntomas. Además, recordemos que casi nunca aparece antes de los 30 años, por lo que para cuando lo sabes, es posible que ya se lo hayas pasado a tu descendencia.

Las pruebas genéticas para la corea

El caso es que detectar si se es portador y en qué grado es una prueba muy sencilla. Cualquiera podría comprobar cuantas repeticiones de CAG tiene en su genoma y, por lo tanto, saber si tiene un riesgo. Dada que la incidencia en general es baja, no es algo que nos planteemos la mayoría si sabemos que no hay antecedentes familiares, pero en aquellas familias en las que sí hay antecedentes, una persona podría saber si tiene ese riesgo.

Dado que es muy raro que los dos alelos estén mutados, la probabilidad de heredarlo suele ser del 50% si uno de los padres es portador. La duda es, si cuando tienes 30 años y un hijo pequeño te enteras de que tu madre es portadora porque empieza a desarrollar síntomas… ¿Te haces una prueba? Si te sale que sí y son muchas repeticiones, básicamente tienes una sentencia de muerte cercana, y no puedes hacer nada. Además, sabrás que existe una posibilidad de que se lo hayas pasado al niño, al que no deberías hacerle una prueba sin su consentimiento. Con esa perspectiva, la mayor parte de las personas en esa situación no se hacen prueba, prefieren vivir en la ignorancia pero vivir tranquilas.

Imagen de dos hebras de ADN que se empaquetan en nucleosomas, que se empaqueta en cromatina en la cromátida del cromosoma, que está en el núcleo de la célula.
Lo de saber la secuencia de los genes es algo nuevo

Antes del embarazo la cosa es distinta

La situación no sería la misma si fueses consciente de la posible herencia antes de tener hijos. Actualmente se pueden hacer pruebas durante los primeros meses del embarazo para saber si el bebé va a ser portador, lo que en algunos casos daría la opción a los padres de elegir interrumpir ese embarazo y no tener un hijo que va a morir muy joven.

Alternativamente, en otras muchas situaciones se puede hacer una selección previa. En una fecundación in vitro se puede hacer el análisis genético del embrión, para esta y para otras muchas enfermedades, e implantar aquel embrión que no sea portador. En el futuro quizá se pueda corregir la enfermedad en el embrión, pero en estos momentos la tecnología de edición genética todavía no está suficientemente desarrollada y no sabemos cuáles serían las consecuencias de un cambio, por lo que se considera peligroso. Pudiendo seleccionar, no nos vamos a poner a editar.

El caso es que, antes de ponernos a hacer pruebas o a recurrir a la IVF para poder seleccionar, tendríamos que saber si somos portadores. En ese caso la situación cambia radicalmente y muchas personas que saben que existe la posibilidad de serlo (porque conocen casos en la familia), optan por hacerse las pruebas cuando deciden tener hijos. Suelen decir que a ellos no les va a cambiar la vida saber, pero al futuro hijo sí se la puede cambiar.

Soluciones en pañales

Al igual que otras muchas enfermedades neurodegenerativas, los tratamientos que tenemos son casi como matar moscas a cañonazos. Se han ensayado muchas terapias distintas, y hasta el momento pocas van bien encaminadas. Actualmente no disponemos de ningún tratamiento específico efectivo, pero sí hay una serie de tratamientos orientados a ayudar a vivir con la enfermedad, a reducir los síntomas y a retrasar su aparición. Quizá en esa parte sí podría ser importante en estos momentos hacerse las pruebas antes de que aparezcan síntomas. Y es que cuanto antes se detecte, antes se puede empezar a trabajar para minimizar los daños.

Pero si antes hablábamos de que el análisis genético nos puede decir si portamos la enfermedad y la edición genética podría eliminarla de los bebés en el futuro, la misma genética podría jugar un papel fundamental para eliminar los síntomas de aquellos que ya tienen corea. Por una parte, la edición genética podría corregir el gen mutado que produce la corea en adultos. No sabemos muy bien cómo, porque por ahora no tenemos muy claro cómo hacer la edición en células de un individuo adulto, pero en la teoría podría ser posible.

El tratamiento efectivo puede estar más cerca

Por otra parte, lo que sí parece más cercano es el silenciamiento. Se utilizaría ARN como terapia, un ARN que se uniría al alelo con un exceso de repeticiones, inhibiendo la expresión de la proteína mutada, de forma que solo se pudiese expresar la del otro alelo que tiene un número de repeticiones normal. Lamentablemente, hace tan solo unos meses Roche anunciaba que el ARN que tenían en un ensayo en fase 3 no estaba mostrando resultados y que por lo tanto se paralizaba el ensayo.

Aunque sea una piedra en el camino, otras seguirán. En 2018 la revista Nature destacaba la importancia de la edición genética y de la terapia de ARN para la corea, y aquellos que están esperando resultados tienen que recordar que ahora se avanza a pasos de gigante. Hace no demasiados días veíamos como otra empresa empieza a levantar el vuelo hacia una posible fase 3.

¿Y tú? ¿Harías el test?

Aquellos que ya saben que son portadores no deben perder la esperanza, y muchos habrán podido decidir si hacer pruebas a sus hijos antes de nacer. Lamentablemente a nivel individual poco podemos hacer por el avance de la enfermedad, más allá de elegir hacia donde van nuestros impuestos de forma que ayuden a la investigación de esta y de otras muchas enfermedades. Los portadores pueden elegir participar en ensayos clínicos y poner su granito de arena. Pero… ¿Y los portadores que no lo saben?

Y con eso acabo, dejando la reflexión en el aire: si supieses que existe un riesgo real de ser portador… ¿Te harías la prueba? ¿La harías antes de tener hijos? ¿Evitarías que tus hijos lo fuesen?

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El jamón, los gatos y la esquizofrenia: la toxoplasmosis

Hay varias razones por las que una persona adulta no come jamón serrano. Una de ellas, la más común, es por cuestiones religiosas. La segunda razón es por estar embarazada. Y supongo que hay una tercera, que no le guste… porque de todo hay en este mundo. Yo hoy os voy a hablar de la segunda razón, del miedo de las embarazadas a contraer toxoplasmosis, un miedo que quizá carece de sentido en el mundo en el que vivimos ahora.

¿Qué es la toxoplasmosis?

Se trata de una enfermedad producida por un parásito llamado Toxoplasma gondii. En general, los adultos sanos pasamos la infección de forma asintomática o con síntomas muy leves similares a una gripe, pero nos genera más problemas si la infección ocurre durante el embarazo. Durante los primeros meses, lo más probable es que la infección desencadene un aborto. En los siguientes meses, puede provocar malformaciones, siendo históricamente lo más común la ceguera. Si es muy al final, aunque puede que no haya problemas evidentes, será necesario tratar al recién nacido con un antiparasitario (igual que a la madre) para evitar secuelas futuras.

En bebés, al igual que en personas inmunodeprimidas, la infección sí tiene más síntomas, con infección de los ganglios y fiebre. Aparece ictericia, problemas de visión y de desarrollo cerebral. Dado que los síntomas pueden tardar varios meses en aparecer, es importante saber si es posible que la madre los haya contagiado, para evitar el desarrollo de esa toxoplasmosis congénita.

El jamón y la toxoplasmosis

Una de las formas de contagio es a través de la carne mal cocinada, principalmente de cordero o de cerdo. Dado que al menos en España no solemos comer la carne cruda, lo que se recomienda es comer la carne muy hecha y no comer ningún embutido. Dependiendo del lugar y la tradición, algunos dicen que solo hay que evitarlo los tres primeros meses (por el riesgo de aborto), cuando la realidad es que puede ser peor en los seis posteriores, si va a dejar secuelas para toda la vida del hijo. Así, a las embarazadas se les dice que nada de carne rosadita, pero tampoco chorizo, ni jamón, ni nada que venga del cerdo. Si alguien está pensando que puede darle al chorizo de ciervo… no, porque la toxoplasmosis también puede venir en la carne de otros animales.

Lo que no se dice tanto, es que también existen riesgos con otros alimentos. En muchos casos aunque la carne se cocine bien, se puede haber contaminado la lechuga que se ha preparado simultáneamente. Así que o absolutamente todo está cocinado a temperaturas muy altas, o hay que tener un cuidado especial con las posibles contaminaciones cruzadas. También se puede una contagiar de toxoplasmosis bebiendo agua contaminada. Vamos, que mucho decir que no se puede comer jamón… pero nadie dice nada de las lechugas. Esto huele un poco a chamusquina.

La toxoplasmosis y los gatos

La otra idea que se repite mucho es que si estás embarazada hay que sacar al gato de casa, porque el gato te puede contagiar la toxoplasmosis. Vamos a ver… que la generación espontánea hace mucho que sabemos que no va así.

Efectivamente, los gatos (los felinos) son los principales hospedadores del Toxoplasma. Pero un gato no genera el bicho de la nada. Por lo tanto, si hay un gato en casa que jamás sale de casa, entonces no va a poder contagiar nada. Si el gato sí sale, entonces lo que hay que hacer es tener cuidado con el gato. Los gatos se contagian metiendo la boca donde no deben, así que lo primero es intentar evitar que se vaya comiendo cosas por ahí, si es que caza.

Por otra parte, los contagios ocurren principalmente por las heces, ya que el gato tiene que liberar la forma del Toxoplasma que va a poder infectarnos. Por eso, una parte fundamental es limpiar de forma frecuente (a diario) el arenero del gato, que esa limpieza la haga otra persona, y que no entre otro gato que no sea el propio a dicho arenero. Pero no hay que deshacerse del gato.

Foto de un plato de embutidos con fiambres varios, carne asada, pepinillos encurtidos y pimientos frescos. También se ven un par de botellas probablemente de cerveza y una copa con aspecto de vino.
Si nos ponemos tiquismiquis, de esta foto una embarazada no puede comer nada

Y ahora… la esquizofrenia

Y aunque todo lo que he contado hasta ahora está bien estudiado, lo que parece un poco más difuso es la relación entre la toxoplasmosis y las enfermedades mentales. Hace ya mucho tiempo que se están detectando enfermedades que correlacionan con una toxoplasmosis. Está más que descrito que se incrementa la probabilidad de sufrir un trastorno bipolar, y también se ha detectado una mayor tasa de suicidios en personas que se han contagiado, ya que el bicho se va a quedar ahí haciendo de las suyas.

Quizá lo que más llama la atención es la esquizofrenia como síntoma de ser portador de Toxoplasma. ¿Por qué se habrá seleccionado algo así? Aunque podríamos pensar que es totalmente aleatorio, recordemos que lo esperable es que si se selecciona algo es porque supone una ventaja. Pues en este caso, la ventaja, hace miles de años, sería que un humano esquizofrénico sería atacado por un gran felino con más facilidad. Y ahí tenemos la posible explicación de la selección.

No nos volvamos locos

Efectivamente, cada vez tenemos más pruebas que asocian la toxoplasmosis a una conducta más proclive a correr riesgos, incluso aunque no llegue a poder llamarse esquizofrenia. Pero aunque el bicho nos pueda desinhibir, quizá a estas alturas de la vida, los que vivimos en un mundo en el que todos los alimentos del supermercado pasan mil controles antes de llegar a nuestras manos, podemos dejar de torturar a las embarazadas. Porque en estos momentos, si compramos unas lonchas de jamón envasadas, el riesgo es muy bajo. Sí, existe riesgo, pero también existen otros muchos riesgos durante el embarazo y no tienen la misma repercusión. Tampoco se trata de que coman carne medio cruda todos los días, pero valoremos los riesgos en su contexto actual, y no en lo que eran hace 100 años.

Personalmente me llama mucho la atención que se insista en lo de la carne y la toxoplasmosis y en cambio cada vez esté más de moda beber leche cruda o consumir quesos hechos con leche cruda, que suponen un riesgo muchísimo más alto. Y sí, que muchos pasan controles para asegurarse de que no lleven nada… ¡Pero la carne cruda también! Así que a ver si al menos utilizamos la misma vara para medir todo.

Si has llegado hasta aquí y conoces otras ideas similares que quizá han quedado un poco desfasadas, agradecería que me las contases en los comentarios. Quizá podemos desmitificar algunas conductas que nos hagan la vida más fácil. También agradecería que compartas esta entrada en tus redes sociales.

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Proteínas alternativas: el splicing

Hace años, no demasiados, todavía se nos decía que un gen da lugar a una proteína. Es probable que muchos de los lectores todavía tengan esa idea en la cabeza, extrapolada del dogma central de la biología molecular: el ADN se transcribe a ARN y el ARN se traduce a una proteína. El problema está en ese «a una proteína, porque desde hace mucho sabemos que un mismo ARN mensajero puede dar lugar a varias proteínas más o menos diferentes. Eso se debe al splicing alternativo, un concepto que aunque se traduce a español como «empalme alternativo», eso de empalmar se ve que no cuaja… así que tendemos a seguir diciendo splicing.

Todo empieza en los virus

Como casi todos los descubrimientos de la biología molecular, todo empieza con los virus. Y es que los virus son más sencillos de estudiar. Gran parte de esos descubrimientos fueron en bacteriófagos, mis queridos bacteriófagos, pero algunos han ocurrido en otros virus. Y uno de los preferidos para esas cosas es el adenovirus. Alguno de los muchos adenovirus que hay. En este caso, el descubrimiento fue a finales de los 70, cuando se vio por primera vez que un mismo ARN podía dar lugar a varias proteínas que era un poco diferente.

Tras ese descubrimiento, tenía sentido buscar ese fenómeno en otros seres vivos, y cuando queremos estudiar eucariotas uno de los preferidos es la mosca Drosophila melanogaster. De ahí se fue viendo en más y más y acabamos viendo que es muy común también en humanos.

Intrones y exones

Para poder entender el splicing alternativo primero tenemos que entender el splicing. El ARN mensajero no se lee tal cual. En nuestro caso, nuestro ARN tiene una serie de secciones, con diferentes funciones. En los extremos tienen secuencias que permiten marcarlo como un ARN listo para la siguiente fase. Al principio, en el extremo 5´, tienen una caperuza o capucha, con una secuencia muy concreta, y al final, en el 3′, una cola de poliadenina. En los extremos también tienen una serie de secuencias reguladoras, que permiten que se unan proteínas que activarán o inhibirán la traducción. Pero sin entrar a esos detalles, lo que nos interesa es lo que hay en medio. Hay intrones y exones.

Los exones son las partes que codifican lo que va a ser la proteína final, y los intrones son secuencias «internas» que se van a eliminar por splicing. El ARN se pliega sobre sí mismo formando un lazo, ayudado de un gran complejo de proteínas, y ese intrón se corta. Y hace años considerábamos que era muy claro qué era un intrón y qué era un exón, y todos los intrones se eliminaban y punto, pero ahora sabemos que hay alternativas.

Fotografía en blanco y negro de una montaña rusa
Los lazos para el splicing se parecen más a una montaña rusa que a una horquilla

El splicing alternativo

Aunque podía sonar sencillo, las cosas se pueden complicar. Hay exones que son excluyentes, y el splicing hará que se salte uno u otro, pudiendo eliminar un fragmento de intrón-exón-intrón como si fuese un único intrón, o eliminar el primer intrón, y el exón que viniese después. Otras veces, se salta o no un exón según convenga. También se puede considerar que el intrón y el exón empiezan en puntos diferentes, porque hay varios puntos que pueden considerarse de corte. O no eliminar un intrón y dejarlo ahí como si fuese un exón.

Por último, los sitios de inicio y final del gen pueden ser variables. Todo depende de las secuencias que se van a reconocer para la unión de las proteínas. Y así, tendremos multitud de opciones partiendo de un mismo ARN mensajero. Aunque es común que haya pocas opciones, el gen que tiene el récord de variantes en estos momentos, ronda las 38000. Que no es poco.

¿Y qué hacemos con tantas proteínas alternativas?

Ahorrar. Ahorramos espacio pudiendo generar proteínas similares, pero ligeramente diferentes. Eso nos permite tener variantes de una misma proteína que tengan diferentes funciones, pero por supuesto eso también puede generar problemas. Y es que si tenemos un splicing alternativo, podemos obtener una proteína que sea menos estable y eso acabe generando una enfermedad.

Gracias a ese mecanismo, sencillo pero inesperado, podemos generar una gran variabilidad con menos esfuerzo, sin necesidad de duplicar genes, sin necesidad de acumular mutaciones, que son procesos más lentos. Aunque obviamente aquellas variantes que supongan un problema se irán perdiendo, y las otras aportarán una gran variabilidad, imprescindible para la supervivencia de las especies.

Los genes todavía ocultan secretos

Aunque ahora conocemos mejor el proceso, seguimos sin saber todos los detalles. Existen todavía muchas secuencias que probablemente cumplen una función reguladora que no sabemos cómo funcionan. Secuencias que sabemos que son importantes, pero que no sabemos por qué. ¿Qué nos esconden nuestros genes? ¿Y lo que no son genes?

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