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La evasión estructural del coronavirus SARS-CoV-2

Llevamos meses escuchando que si esta o aquella mutación del coronavirus permite la evasión. Pero es complicado abstraer la idea y entender qué quiere decir eso de que una mutación en un virus hace que las vacunas sean menos eficaces. Lo claro es que cada vez se repite más.

Para poder comprender cómo ocurre esa evasión, es fundamental conocer la estructura de las espículas del coronavirus. Analizando la estructura original y los cambios producidos en las diferentes variantes se puede comprender por qué se produce esa evasión. O por qué en algunos casos se transmite el virus con más facilidad. Además, generar modelos basándonos en esas estructuras permite predecir qué mutaciones pueden suponer un peligro mayor en el futuro.

La evasión está en el detalle: la espícula del coronavirus

La estructura general de la espícula del coronavirus no ha cambiado hasta ahora. En un trabajo recientemente publicado se han analizado los detalles de las estructuras de las variantes alfa y beta y se ha visto que los cambios que cambian las propiedades del virus, no generan grandes alteraciones en la estructura. Al final de esta entrada encontraréis un enlace al trabajo publicado en Science.

Sí alteran, hasta cierto punto, la maduración de la espícula. Dependiendo de qué aminoácidos se hayan sustituido, se ven diferentes estados de la espícula, lo que se interpreta como una mayor o menor facilidad para unirse al receptor. Esto depende también del estado del receptor, ya que mientras que la variante alfa se une mejor al receptor ACE2 independientemente de su estado, la beta se une mejor al ACE2 monomérico. Aunque en ambos casos la transmisión será más eficaz que en la versión original, la alfa sería más transmisible que la beta, cosa que hemos visto en la vida real.

Las uniones entre la espícula y ACE2

Las estructuras por microscopía electrónica o por cristalografía de rayos X permiten analizar todas esas interacciones entre la proteína S, la que forma la espícula, y su receptor ACE2. Aunque se puede obtener una estructura de ambas proteínas unidas, también es posible hacer un modelo de interacción entre ellas. Eso permite ver qué aminoácidos quedan suficientemente cerca. De la misma forma, se pueden hacer modelos de posibles cambios para ver si la unión sería mejor o peor.

Así, por ejemplo, sabemos que la mutación N501Y permite una unión más eficiente por la interacción hidrofóbica entre dicha tirosina y una presente en la proteína ACE2. Y esa mutación está presente en varias variantes en circulación.Por otra parte, algunos cambios dificultan la unión de algunos anticuerpos neutralizantes. Esto se observó en su momento en la mutación E484K, la primera que nos preocupó por un escape parcial a los anticuerpos generados por las vacunas. En sí, yo lo contaba en este blog ya en abril.

coronavirus verde cambiando a coronavirus rojo para representar una mutación
La espícula de los virus cambia entre variantes

Lo que vendrá después

Dada la estructura de la proteína S en las espículas de estas dos variantes, podemos predecir futuros problemas. Lamentablemente esto va muy rápido, y desde que los autores de este artículo lo enviaron, ya hemos visto varias variantes nuevas. Entre ellas, hemos podido ver nuevos residuos implicados en la evasión inmune. Y es que a más presión selectiva en presencia de anticuerpos, más facilidad para que esas variantes tengan mayor prevalencia.

Aunque los autores del trabajo hablan de la variante beta como un buen modelo para diseñar nuevas vacunas, actualmente podríamos inclinarnos por la delta, que reúne más características de interés. Predecir la actividad de diferentes mutantes antes de que surjan utilizando modelos puede ayudarnos a prepararnos y evitar que sigamos siempre un par de meses por detrás del virus.

Lo que nos queda claro es que, si analizamos las mutaciones presentes en la variante delta, para muchas podemos predecir los efectos potenciales. Incluyendo la famosa evasión y su resistencia a los anticuerpos generados por las vacunas contra el coronavirus. Lo que no podemos saber es el efecto sinérgico de todas las mutaciones. Aunque yo siempre digo que se exagera el efecto de las variantes, la realidad es que es mejor exagerar que quedarse corto.

Referencia: Structural basis for enhanced infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 variants

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Introducción a los virus: versión resumida para principiantes

Para compensar que la quincena anterior el libro que sugería era muy denso y que en su versión en papel lo mismo servía para informarse que para abrirle la cabeza a alguien, hoy os traigo un libro más cortito, pero que también debería leer todo el mundo. Se trata de Virus: una breve introducción, de Dorothy Crawford.

¿Por qué otro libro de virus?

Aunque ya estamos un poco cansados a estas alturas de tantos libros sobre pandemias y virus, Virus: una breve introducción ha llamado mi atención por ser justamente breve. Quizá no todo el mundo está dispuesto o tiene el tiempo para leer libros que requieren todo el verano si no se dispone de mucho tiempo, pero en este caso hablamos de una versión más reducida, esa que será suficiente para que no metamos la pata en las conversaciones de las comidas familiares de agosto.

La temática

Evidentemente el libro habla de virus. En sí, el libro hace un repaso sobre diferentes virus y aspectos relacionados, y además no se muerde la lengua. En Virus: una breve introducción repasaremos cómo comenzó la pandemia del VIH (porque eso también es una pandemia), repasaremos qué ocurrió en 2009 y también aquel «problemilla» con el Tamiflu que hizo que no nos creyésemos que podía venir el lobo.

Pero no hablamos solo de grandes pandemias, también se repasan virus con potencial, de esos que todavía no han sido un problema. Los dos capítulos orientados a enfermedades emergentes nos advierten de lo que puede ocurrir en el futuro, y también se toca otro aspecto que no se suele destacar en este tipo de libros: los virus tumorales, grandes desconocidos.

¿Recomendación?

Aunque a mí me gusta profundizar en los temas, creo que Virus: una breve introducción es un buen punto de partida para aquellos que se sientan un poco perdidos y quieran un repaso rápido del tema. Para aquellos que ya saben sobre pandemias del pasado y del futuro, la lectura es amena, pero es probable que descubran pocas cosas nuevas.

Según lo leía, lo que me venía a la cabeza era que es el regalo ideal para aquellos que dicen eso de «es la primera vez que pasa», «no es posible que un virus así…», o aquellos que han borrado de su memoria la existencia del SARS, del MERS, y las gripes pandémicas. Aunque claro, tienen que estar un poco abiertos a leerlo… o será una pérdida de tiempo.

Si lo queréis leer, aquí os dejo el enlace afiliado a la versión de tapa blanda. Aunque yo lo he leído digital, creo que en casos como este puede ser interesante tener esa versión de bolsillo en la que ir saltando de un lado a otro.

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De la contaminación acústica: de la ciudad al campo

Hoy vengo a destacar algo que solemos ignorar, la contaminación acústica. Y es que en este mundo que nos estamos construyendo, suele ser uno de los apartados que pasa desapercibido, pero que afecta mucho a nuestras vidas. Y hoy, vengo a contarlo desde la perspectiva de una ciudadana más. Hoy no hablo como bióloga, ni mucho menos como bioquímica. Hablo desde la perspectiva de una ciudadana más que busca evitar la contaminación en su día a día, y lo hago por el cabreo de que hasta el sitio que era más tranquilo, ahora está contaminado.

Ya no quedan espacios libres de contaminación

Hasta hace relativamente poco, insistíamos en que si nos íbamos al campo, ahí no había la contaminación que hay en las ciudades. Pero ahora eso no aplica. No ha cambiado de un día para otro, pero llega un momento en el que podemos decir eso de «hasta aquí hemos llegado».

Sales al campo, a la montaña, y crees que eso es naturaleza y ahí no hay contaminación. Eliges una ruta de senderismo cualquiera. Por el camino, de vez en cuando te encuentras un papel en el suelo. Quizá una botella. Normalmente, restos de plásticos. Da igual dónde estés, porque en la mayor parte del país, toda aquella zona que sea medianamente transitable, si te fijas lo suficiente, tiene basura. Pero vale, quedan algunas zonas, si te sales de las rutas establecidas y te metes por el monte, en las que no hay basura…

Se hace de noche y, aunque te has apartado de la ciudad, quizá incluso más de doscientos kilómetros, todavía ves ese reflejo allá al fondo, esa contaminación lumínica de la ciudad. Pero bueno, te puedes apartar más, y así no tendrás ni basura ni contaminación lumínica. ¿Ya está?

La omnipresente contaminación acústica

Lo que te queda es subirte a un pico apartado. Pero entonces descubres la contaminación acústica. Lo descubres cuando tu cabeza empieza a protestar, te empieza a doler, y cuando te paras a pensarlo, lo asocias con ese zumbido casi imperceptible para muchos oídos, el de los cables de alta tensión. Un ruido que muchas personas no escuchan, pero que te taladra el cerebro.

Si no es eso tienes otra opción. Los molinos. Los dichosos molinos. Esos que se han puesto para que obtengamos energía eólica, que sin duda es mucho más limpia que la energía que se obtiene por quema de combustibles fósiles, pero que no es totalmente limpia. Se destrozan ecosistemas al abrir los caminos para construir el parque eólico, se altera la vida de un montón de animales por la presencia de los molinos. Se cortan árboles y arbustos. Y cuando ya están ahí, además del evidente peligro para las aves de la zona, está el zumbido. La primera vez que alguien se acerca a la base de un molino se da cuenta del estruendo, porque no son ni mucho menos silenciosos. Pero aunque nos «damos cuenta» a sus pies, ese zumbido está presente incluso con bastante distancia.

La acústica de las ciudades

A otro nivel tenemos el ruido de las ciudades, de las autopistas, de los aeropuertos. Ese ruido más que evidente. Y el de los vecinos, porque algunos escuchamos en nuestras casas a los vecinos mucho más que a los pájaros, porque algunos rara vez escuchamos un pájaro. Y no es que no estén, es que el resto hace demasiado ruido.

Para controlar el ruido, se supone que los gobiernos «hacen cosas». En España tenemos el Ministerio de transición ecológica y reto demográfico que se ocupa de esas cosas. ¿Hacen suficiente?

Primero medir, después reducir

Para poder tomar medidas primero tenemos que saber cuál es la situación, ahí estamos de acuerdo. En España hay un montón de datos sobre contaminación acústica recopilados en varias rondas, que nos indican cuales son los puntos calientes. Tenemos legislación para actuar en consecuencia. Incluso tenemos una guía, con muchas fórmulas y dibujitos pixelados, que nos ayuda a entender esto del ruido.

Pero a mi parecer todo queda en muchas promesas y pocas acciones directas. Entiendo que no podemos hacer cambios de un día para otro. Pienso por ejemplo en tramos de algunas autovías cuyo asfalto te destroza los oídos y todavía no se ha cambiado, pero bueno, quizá tenemos otras prioridades. Pero hay cosas que sí se podrían hacer. Que se pueden regular desde arriba, que se pueden regular a nivel más local, y que también dependen de nosotros a nivel individual. Y es que ya lo dice la Agencia Europea de Medio Ambiente: esto es un problema medioambiental, pero también para nuestra salud.

Imagen de un altavoz
Reduzcamos el volumen de nuestras vidas

¿Qué podemos hacer?

Hay medidas que vienen desde arriba: paneles para contener el ruido, cambio de tipo de asfalto, incentivar medios de transporte que generen menos ruido… Hay otros que pueden controlarse a nivel intermedio, como por ejemplo el ruido de las terrazas de los bares. Es algo que ha generado muchas protestas en esta era post-covid en la que tantas terrazas han aparecido de debajo de las piedras, y que generan tal ruido que ni se puede teletrabajar desde las casas, ni dormir.

Y también tenemos las cosas que hacemos nosotros. En el campo he llegado a escuchar gritos de seres supuestamente humanos a más de un kilómetro de mi posición. Si eso me altera a mí, no quiero saber lo que altera a todos los animales de la zona. Lo mismo podría decir de la música en una casa que se oye desde todo el vecindario. Mientras que lo segundo está regulado, porque si tu vecino se pasa del límite establecido se puede denunciar, se dice nosequé de no ponerle puertas al campo. El problema es que si todos hacemos lo que nos viene en gana en el campo, nos lo cargamos.

Concluyendo…

Deberíamos ser más conscientes de la contaminación acústica que nos rodea, y también de la que generamos. No podemos seguir normalizando el ruido de las autovías, pero tampoco que el vecino tenga la música a tope o que vayamos metiendo berridos por el campo. Pidamos más medidas y que se cumplan, que el papel mojado no sirve de nada, pero también, como todo lo que tiene que ver con la contaminación, miremos un poco más nuestro ombligo. Pongamos nuestro granito de arena para poder reclamar al resto que pongan el suyo sin remordimientos.

Por último, ya que lo he buscado para mí, comparto la Ordenanza que regula esto de la contaminación acústica en Madrid. Que no se aprobó ayer exactamente (es de 2011) y que bueno, lo de cumplirla se lo toman con mucha calma. Se pueden tomar los valores de referencia que aparecen ahí como máximos permitidos y con cualquier aplicación móvil de sonómetro, se puede comprobar fácilmente en qué lugares no se cumple. Y por cierto, en Madrid si se pide primero educadamente y los ruidos no cesan, se puede denunciar aquí. En otros ayuntamientos deberíais tener opciones similares.

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Los mayores de 80 y la vacuna: ¿Una dosis? ¿dos? ¿tres?

Aunque mucho se ha hablado de otros límites de edad cuando se estaban estableciendo para decidir qué vacuna usar en cada caso, la realidad es que poco importa si se tienen 54, 56, 61 o 66. A esas edades la respuesta es similar. Pero si analizamos las gráficas que representan a todas esas personas que hemos perdido en los últimos meses, podemos ver que claramente hay un pico en mayores de 80 años. ¿Qué pasará con la vacuna en esos casos? ¿Funciona peor la vacuna en mayores de 80?

Se han hecho pocos estudios de vacunas con población de más de 80 años, pero con el auge de las variantes con las que las vacunas pierden algo de eficacia, es fundamental saber cual es la respuesta en este grupo poblacional. Aunque se diga poco, y aunque duela mucho decirlo, sigue siendo el grupo en el que perdemos a más personas, incluso vacunados.

Análisis de la respuesta a Pfizer

No es que yo tenga una pasión especial por la vacuna de Pfizer, aunque sea una de las que yo tengo en mi cuerpo. Es que la gente de Pfizer parece tener más interés en publicar artículos sobre los análisis que van realizando, y en colocarlos de forma más visible. En este caso, lo que han analizado es la respuesta de los mayores de 80 a la vacuna, analizando su capacidad de neutralización del virus, de las variantes principales en el momento del estudio (alfa, beta y gamma), y también midiendo los niveles de anticuerpos.

Aunque se ha recomendado que la vacuna de Pfizer se administre en dos dosis separadas de 21 días, la propia empresa aclara que esos 21 días son laxos. La segunda dosis no se debe poner antes de tiempo, pero esos 21 días se pueden extender hasta casi el doble sin salirse del protocolo. En algunos casos se ha extendido incluso más, cuando las personas que la tenían que recibir no estaban en condiciones. Lo que sabemos es que la primera dosis genera una respuesta de forma bastante rápida pero incompleta, y administrando la segunda dosis permite alcanzar niveles de eficacia medios de más del 90%, y en cualquier caso capacidad para neutralizar el virus.

La diferencia se ve en la dosis

Una de las conclusiones principales del estudio es que retrasar la segunda dosis suena muy interesante, pero para los mayores de 80 la vacuna debe ir completa lo antes posible, dentro del plazo normal. Esto se debe a que según sus análisis, la mitad de las personas analizadas no era capaz de neutralizar el virus tras su primera dosis. En algunos casos sí existían anticuerpos capaces de unirse al virus, pero no se neutralizaba. Recordemos que la inmunidad es algo más complejo que los anticuerpos y ya. En la respuesta celular también se observa una correlación con la edad, aunque la respuesta observada con una dosis podría ser suficiente para limitar la progresión de la enfermedad, aunque haya fallado la protección contra la infección inicial.

Si además se analiza la capacidad para neutralizar las variantes, el efecto es todavía más visible, ya que al ser una capacidad ya reducida de base, se pierde todavía más cuando estamos intentando neutralizar las variantes alfa, beta o gamma, aunque a diferentes niveles. Todo esto apunta a la necesidad de esa segunda dosis.

foto de dos manos ancianas
Nuestros mayores merecen ser cuidados (Imagen de Sabine van Erp)

Con la segunda quedan bien… por ahora

La parte positiva del estudio es que tras la segunda dosis de la vacuna, se observa una respuesta más generalizada, incluso en aquellas personas que eran incapaces de neutralizar virus tras la primera dosis. Se detectan anticuerpos de unión, neutralizantes, células T preparadas para responder… pero eso con lo que se hizo el estudio.

Por otra parte, una vez que se alcanza un nivel en el que se puede inducir la respuesta, parece que aguanta en el tiempo. No se ve que decaiga rápidamente ni nada por el estilo, aunque es esperable que no se mantenga hasta el infinito. Lo esperable sería que el recuento de anticuerpos bajase, pero no la capacidad para generarlos.

¿Tercera vacuna para mayores de 80?

El caso es que aunque según este estudio la segunda dosis es suficiente, todos somos conscientes de que desde aquel momento, tenemos más variantes. Variantes que escapan más, y que escapan ya en jóvenes con solo una dosis, no solo en mayores de 80. Por eso quizá no sería tan loco añadir una dosis más para aquellos en mayor riesgo.

Para gran parte de la población dos dosis serán suficientes, pero para aquellos que con dos no tienen una respuesta tan alta, aquellos más vulnerables a las variantes, quizá en ese grupo sí sea necesaria una tercera. No hay que descartar una tercera dosis para mayores de 80. Personalmente, espero que si nos decidimos por una tercera dosis, se aproveche y se mejore la vacuna para orientar la secuencia a las nuevas variantes, así al menos aprovechamos más el pinchazo.

Si queréis leer el artículo podéis encontrarlo aquí: Age-related immune response heterogeneity to SARS-CoV-2 vaccine BNT162b2

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Cápsulas de virus para dejar los antibióticos

De vez en cuando tengo que traer por aquí algún artículo de mis virus preferidos, los bacteriófagos. Cualquiera que me lea desde hace tiempo sabe que considero más que relevante la investigación asociada, ya que los bacteriófagos fueron el pasado y pueden ser el futuro. Hoy os vengo a contar un artículo en el que se describe cómo usar cápsulas de estos virus para dejar de usar tantos antibióticos.

Usamos demasiados antibióticos

Los humanos utilizamos más antibióticos de los que deberíamos. Pero de eso hablaremos en otra entrada. De lo que vamos a hablar es del uso de antibióticos en el ganado. Lo primero que hay que aclarar es que la carne que llega a nuestras mesas, al menos en España, no tiene antibióticos. Aunque se hayan utilizado previamente, se habrá esperado suficiente tiempo como para que se eliminen. Además, por otro tipo de razones, no se permite la venta de las partes de los animales que podrían retener más antibióticos. E insisto, es por otra razón, esto es colateral.

Pero que no comamos antibióticos en la carne no quiere decir que no sea un problema. Cuando en una granja hay un brote de una enfermedad, se trata a todos los animales de forma profiláctica. Se añaden antibióticos a la comida, en cantidades bajas, para que no se contagien y no sea necesario sacrificar media granja (o toda). En algunos lugares es incluso más grave, ya que esto se hace incluso sin brotes claros, para asegurarse de que los animales no enfermen. Las granjas ecológicas limitan su uso, lo que no necesariamente es mejor opción, ya que sin antibióticos o se sacrifican todos los animales que se contagien, o se dejan morir.

En cualquier caso, estas prácticas aparecen asociadas a la ganadería masiva, a los animales que crecen apelotonados y que comparten cada bacteria que encuentren. Pero dejarlos morir o matarlos no es la solución. La solución es tratar a los enfermos y que el resto vivan con suficiente espacio como para no necesitar ser tratados. Implicaría reducir nuestro consumo de carne, y eso también es tema para otra entrada.

Cápsulas con virus como alternativa a los antibióticos

Asumiendo que la vida es como es y las granjas son como son, lo que queda claro es que necesitamos una alternativa a los antibióticos. Independientemente de lo bien o mal que nos parezca, las prácticas que he descrito antes favorecen la selección de cepas o variantes resistentes a dichos antibióticos. Si las bacterias resisten, de nada nos sirve el antibiótico. Volvemos a cientos o miles de animales siendo sacrificados. Además de tener bacterias circulando que podrían matarnos, ya que no tenemos un tratamiento eficaz.

Hace tiempo que se busca la forma de utilizar bacteriófagos, los virus que infectan a bacterias, como alternativa. Aunque este no es el primer estudio que habla de la encapsulación, sí se destacan algunos aspectos novedosos e interesantes. Hace tiempo que estudiamos las cápsulas, pero en este caso han analizado una fórmula concreta que, además de hacer que los virus en cuestión lleguen en buenas condiciones a su diana, también consigan liberarse de su cápsula allí y aguantar el proceso de fabricación de pellets.

Para ello se ha buscado una fórmula que aguante el calor que se aplica en la generación de los pellets que se utilizan como alimento en las granjas. Por otra parte, también han buscado una composición que permita que la cápsula libere el contenido cuando el pH se reduce. Así, con la acidez del aparato digestivo, los virus salen de sus cápsulas y harán de antibióticos.

Imagen con modelos de bacteriófagos
Bacteriófagos, muchos bacteriófagos

¿Cómo funcionan estos virus?

Una vez liberados de sus cápsulas, los bacteriófagos se van a unir a su bacteria hospedadora, dejando el resto intactas. Frente a la idea de los antibióticos de amplio espectro, en este caso hablamos de virus que se dirigen a una única cepa, o a un conjunto de cepas muy limitado. Si se unen, la infectarán y se multiplicarán, infectando todas las bacterias similares que encuentren por su camino. Una vez que no hay bacterias para infectar, los restos de los virus se eliminan.

Si la duda es si aguantarán ahí demasiado, eso no es problema, ya que es más bien al contrario. Aunque el virus se puede multiplicar, la realidad es que en las condiciones en las que se encuentra su capacidad para mantenerse infectivo es limitada y, a no ser que haya muchas bacterias disponibles, el problema de este tipo de tratamientos es que hay que repetirlos, ya que es posible que se eliminen los restos de virus antes de haber eliminado todas las bacterias que producían la infección.

¿Es seguro?

Por ahora todo indica que sí, y aunque existen algunos puntos que todavía no se han estudiado lo suficiente, en otras aplicaciones están dando muy buenos resultados. Nada es perfecto, y por supuesto hace falta avanzar en el conocimiento, tanto del funcionamiento de este tipo de terapias como en la tecnología detrás de las soluciones a los problemas, como en este caso la encapsulación para que el virus llegue intacto a su destino.

Desde luego hay muchos más grupos investigando opciones similares, así que espero que en los próximos meses cada vez escuchemos más hablar sobre este tema, en lugar de obsesionarnos con encontrar un nuevo antibiótico, que no deja de ser pan para hoy y hambre para mañana.

Si quieres leer el artículo completo, aquí lo tienes: Bacteriophage Encapsulation in pH-Responsive Core-Shell Capsules as an Animal Feed Additive

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