SIREN: las reinfecciones son muy raras

Llevamos más de un año de pandemia y se le sigue dando vueltas a lo de la posibilidad de poder infectarse de nuevo. Sabemos que es posible porque se conocen casos de reinfecciones, pero la realidad es que esos casos son tan pocos que se puede extraer muy poca información. Además, cada uno cuenta lo que considera conveniente. Pero teniendo en cuenta que estamos en pleno incremento de las vacunaciones, no estaría nada mal saber si podemos dejar para el final a los que ya lo han pasado, o si podemos incluso dejarlos sin vacuna. La pregunta es: ¿cual es la probabilidad de reinfectarse?

El estudio SIREN sobre reinfecciones

Para poder calcular números hay que hacerlo bien, y para eso hay que organizar los datos. Para ello, en el estudio SIREN (SARS-CoV-2 Immunity and Reinfection Evaluation Study) analizaron a personal de hospitales de Inglaterra a los que se les hizo un seguimiento temporal con PCR frecuentes y rellenando cuestionarios sobre sus síntomas (o la ausencia de ellos). Al inicio del estudio se dividieron en aquellos que ya habían pasado la enfermedad (y había pruebas que lo demostraban) y aquellos que no, y a partir de ese momento se ha analizado el número de infecciones en cada grupo, si eran sintomáticos o no, etc, para calcular probabilidades.

Sabemos que la mayoría de las personas desarrollan anticuerpos tras la enfermedad, y que esos anticuerpos duran un tiempo pero… ¿qué pasa después? ¿funcionan para la reinfección? ¿y las variantes? ¿y las vacunas? Aprovechando lo que ha ido pasando en medio, se ha tenido en cuenta la vacunación que ha ocurrido durante el estudio y también la aparición de la conocida como cepa británica, para ver si era más probable reinfectarse con ella.

Aunque el estudio sigue en curso, hace unos días se han publicado los resultados preliminares en The Lancet, que podéis consultar aquí: SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN)

Los resultados de reinfecciones

Vamos a los números, que es lo que queremos saber aunque sean preliminares. De los nuevos casos en personas que no se habían infectado antes, el 80% eran sintomáticas, mientras que en las reinfecciones caían al 50%. Aunque hay una diferencia, yo esperaba que fuese mayor, ya que otros informes previos daban a entender que si había reinfecciones eran mucho más leves. Serán más leves… pero síntomas puedes tener. O no.

¿Cuándo ocurrieron las reinfecciones? Pues un poco en cualquier momento. La mediana calculada fue de 241 días, pero el rango total de 90 a 345 días. Teniendo en cuenta el tiempo que llevamos de pandemia (los primeros positivos eran de febrero de 2020) y que si aparecía una PCR positiva antes de 90 días se descartaba porque podía ser recaída en lugar de reinfección… entonces nos quedamos igual: la reinfección puede ocurrir en cualquier comento, pero parece que ocurre más tarde que pronto, y parece que los 8 meses es el punto más crítico. Aunque quizá tenga mucho que ver que el pico de casos en Inglaterra ocurría más o menos por la época en la que muchos estarían en sus 8 meses. Quizá.

coronavirus
Nuestro odiado coronavirus

Posibles o probables

El caso es que saber qué es una reinfección es complicado. No se trata simplemente de una PCR positiva, porque quizá si no hay ningún síntoma y teniendo en cuenta el contexto, lo que se detectan son restos de ARN sin más. Por eso aunque hay muchos casos de reinfecciones posibles (bueno, muchos no, algunos), no todos son «probables».

Si nos limitamos a los datos de aquellos casos en los que los investigadores están bastante seguros de que es una reinfección, entonces la probabilidad de infectarse si ya se ha estado antes es un 99.8% más baja. Vamos, que es muy difícil volver a caer. Y eso, en un rango de unos 7 meses. Esa protección por la infección previa no se limita a los casos sintomáticos, también a los asintomáticos, y además no le afecta que la nueva infección sea con la variante británica (las otras no se han analizado).

Si nos ponemos en el peor de los casos, asumiendo que todas las posibles reinfecciones lo son, entonces hablamos de un 84%, que sigue siendo incluso superior a lo que calculan algunas vacunas con una dosis.

Los siguientes pasos

Dado que estos son resultados preliminares, lo más importante ahora será determinar qué reinfecciones son tal, cosa que se puede resolver en muchos casos secuenciando el virus de las muestras. Además, espero que las próximas semanas o meses tengan muchos más datos disponibles, por lo que podrán calcular esos números con más exactitud.

Otro aspecto importante a analizar es la duración de esa protección por haber pasado la enfermedad. Necesitamos saber cuánto dura para saber cuánto podemos retrasar la vacunación, o incluso saber si podemos omitir la vacunación en algunos casos. Y también necesitamos saber si es igual de efectiva ante otras variantes que a estas alturas nos preocupan más que la británica. Pero desde luego, como resultados preliminares, son muy prometedores.

Está claro que la forma de poner luz en esta pandemia es hacer experimentos, sin prisa pero sin pausa, con la mente fría y sin dejarnos llevar por crisis varias que nos distraen de lo importante: obtener datos, analizarlos, utilizarlos adecuadamente y diseñar nuevos experimentos para rellenar los vacíos entre ellos. Y poco a poco se van llenando.

Hasta aquí mi contribución, ahora te toca a ti. Si has pasado la Covid hace poco, quizá estés respirando un poco… mientras respiras, aprovecha para compartir esta entrada, recordando a todos tus conocidos que como no sabemos hasta cuando dura, hay que buscar estrategias de vacunación para los que ya lo han pasado. Además, si te ha resultado interesante puedes apoyar mi trabajo (aquí encontrarás como), incluso de forma muy rápida invitándome a un café:

El microbioma chivato: entre huellas y enfermedades

Hace no demasiado tiempo hablé en este blog de un trabajo que relacionaba nuestro microbioma con muchas enfermedades que padecemos. Hoy vengo a comentar un artículo que se acaba de publicar en la revista Cell que analiza el microbioma de una serie de personas durante cuatro años y llega a unas conclusiones muy interesantes sobre su estabilidad y su relación con algunos fenotipos.

El microbioma es una parte importante de nosotros

A estas alturas de la vida creo que ya nadie necesita que le recuerde que una parte importante de nuestro cuerpo son microbios varios, y que esos microbios son muy importantes en nuestra vida. Además, cada persona tiene una composición ligeramente diferente, porque aunque las especies habituales sean siempre las mismas, su proporción, las cepas y los pequeños detalles hacen que todos seamos únicos… más o menos.

Aunque sabemos que los microbios que tenemos dentro van cambiando a lo largo del tiempo, no existían demasiados datos sobre la magnitud de los cambios y, a su vez, la importancia de los cambios para algunas enfermedades. Eso es lo que han investigado en este artículo, que podéis encontrar aquí: The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome

Nuestro microbioma cambia poco… en algunas partes

El análisis de las muestras (heces de una serie de participantes) permitió a los investigadores establecer la composición del microbioma. Analizaron muestras en diferentes puntos temporales hasta con cuatro años de diferencia, y además cruzaron los datos con una serie de factores fenotípicos presentes. Llamamos factores fenotípicos a rasgos que pueden ser (o no) enfermedades, expresiones de diferentes factores. Por ejemplo, son rasgos fenotípicos estar más gordo o más delgado, tener niveles de vitaminas más altos o más bajos, los diferentes niveles de tensión arterial o la posibilidad de desarrollar un cáncer.

Imagen de Raman Oza

Centrándose en una parte de la población de ese microbioma, los investigadores pudieron determinar que esa parte es muy estable a lo largo del tiempo. Además, parte de los cambios que se detectan son cambios que se sabe que ocurren con el paso de los años, porque la edad no perdona. Así, basándose en esas partes con pocos cambios, se puede establecer un método de huella microbiológica, que tiene una buena precisión (sobre el 80%) para muestras de la misma persona tras cuatro años, y muy buena (sobre el 95%) para muestras pasado un año.

Que sí, que teniendo ADN y huellas digitales nadie va a ir a ver el microbioma de alguien para ver si es la misma persona… o sí. Pero desde luego, esto lo que implica es un problema para las donaciones, puesto que ya no son tan anónimas como se creía.

El microbioma y los cambios en nuestra vida

Entre la parte cambiante del microbioma se pueden asociar algunos microorganismos a ciertos rasgos o a la presencia o ausencia de moléculas. Uno de los puntos que destacan en este artículo es la relación entre algunos microbios y los niveles de vitamina B1. Podemos irnos a lo más básico: si hay más microorganismos que la generan, habrá más vitamina B1 disponible, ya que dependemos de ellos para tenerla. Pero la realidad es bastante más complicada, y además de su síntesis, también tenemos que tener en cuenta la presencia o ausencia de microorganismos que pueden alterar su disponibilidad. Y complicándonos un poco más, cómo la actividad de diferentes microorganismos puede hacer que esos niveles de vitamina B1 afecten a, por ejemplo, la tensión.

La resistencia a los antibióticos

Por último, uno de los factores que se analizó fue la presencia de genes que aportan resistencia a antibióticos. En este caso, además de su presencia o ausencia, se analizó también el cambio entre las muestras tomadas al inicio del estudio y las recogidas cuatro años después. Aunque quizá no sea una sorpresa, las malas noticias nunca gustan. Pasados cuatro años se había incrementado notablemente la presencia de resistencias a antibióticos. Y eso pese a ser tomadas en una comunidad que no abusa demasiado de ellos.

Según los autores (y aquí discrepo) esto muestra que se debe al consumo de carne. Yo no estoy de acuerdo porque, aunque ellos mantienen que el incremento no se debe a su propio consumo de antibióticos (y extrapolan que se tiene que deber al consumo de carne), no parecen valorar que los participantes en el trabajo pueden haber adquirido bacterias resistentes en lugar de adquirir la resistencia.

¿Qué nos aporta?

Además de un método más para poder identificar personas, este artículo encuentra una serie de asociaciones entre nuestro microbioma y rasgos que podrían explotarse en el futuro para mejorar nuestra calidad de vida. Porque a microbichos sanos, personas sanas. Desde luego poco podemos decir por ahora de si fue antes el microbio o el rasgo, porque en muchos casos puede ser que la presencia del rasgo X favorezca la presencia del microorganismo Y, pero poco a poco iremos resolviendo esas preguntas.

Respecto al tema de los antibióticos, eso tenemos que dejarlo para otro momento. Desde luego, no creo que dejar de comer carne vaya a evitar que tengamos resistencias, no a nivel individual, y mucho menos en España (y debería extenderse a todo Europa). Pero una serie de cambios en nuestra forma de criar animales (y de cultivar plantas) podrían ayudar mucho. Resumiendo mucho muchísimo, si queremos ayudar a nivel individual, importa de dónde viene lo que comemos, y la presión que hagamos para que venga generado de otra forma.

Lo que no podemos negar es que nuestros microbios todavía nos guardan muchos secretos.

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Erik o la mutación que deberíamos vigilar

No están ahora las cosas como para hablar de modificar vacunas, pero la ciencia sigue avanzando en paralelo. Y aunque por una parte estemos discutiendo si un riesgo es un riesgo real o no, y cuales son los balances beneficio-riesgo, los científicos siguen a su rollo. Y yo vengo hoy aquí de la mutación Erik, pero primero necesitamos contexto…

Una de las temáticas con más artículos en las últimas semanas es la de «qué pasa con las variantes». Porque más allá de lo que se dice en la prensa generalista, pues realmente hay que poner números de verdad y poder actuar a tiempo con las nuevas variantes. Ya no tan nuevas. Pero vamos, que no queremos lo que decía la otra de un nuevo virus circulando. No queremos volver a la casilla de salida.

La neutralización cruzada

En esa línea de analizar qué ocurre con las nuevas variantes, un grupo de investigadores ha analizado la capacidad de neutralización de virus del suero de pacientes que habían sido infectados. El artículo se ha publicado recientemente en Nature: Escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 from neutralization by convalescent plasma

Parte de los resultados presentados coinciden con los que han presentado otros grupos previamente o en paralelo. El suero de la primera ola, de virus WT, neutraliza muy bien los virus WT. Y lo mismo en los de la segunda ola con la variante 501Y.V2, alias B.1.351, alias «sudafricana». Cuando se cruzan, el suero de la segunda ola funciona decentemente con los virus de la primera, aunque 2.3 veces menos. Pero el suero de la primera ola va más bien mal con los virus de la variante, decayendo 15.1 veces. Eso, traducido, quiere decir que le cuesta un montón neutralizarlos.

Erik, la mutación inesperada… o no

Un detalle que llama especialmente la atención, o al menos la mía, es un suero un poco particular. Entre las muestras que tenían, una del virus «original» de la primera ola presentaba la mutación E484K. Esta mutación se ha venido llamando en ciertos círculos como mutación Erik, para recordar fácilmente el cambio. Es una de las presentes en esa variante sudafricana, pero eso no quiere decir que este suero hubiese sido generado a medio camino. La mutación E484K se había identificado previamente en laboratorios como mutación de escape. Al encontrarse localizada en la zona de unión al receptor, a la famosa ACE2, eso hace que sea un sitio muy susceptible a cambiar. Si esta mutación permite que el virus siga funcionando correctamente, es esperable que en momentos con mucha presión aparezca de forma espontánea. Y recurrente.

Lo curioso del suero obtenido con esta mutación es que neutralizaba de forma eficaz tanto el virus original, el WT, como el virus de la variante. ¿Y? Luego volveremos a ello.

un virus que muta y cambia de color
Imagen de Alexandra_Koch

La eficacia de las vacunas ante las variantes

Aunque no toda nuestra inmunidad depende de los anticuerpos que se encuentran en nuestro suero, para varias vacunas se ha analizado su capacidad para evitar infecciones con las variantes y los resultados generan ciertas preocupaciones. Centrándonos en esta variante en particular, sabemos que al menos 3 vacunas reducen su eficacia. Eso no quiere decir que no funcionen, pero en algunos casos el virus consigue infectar. Según los resultados presentados hasta el momento, la reducción es más evidente respecto a los síntomas más leves, mientras que se evitan muertes de una forma similar a con el virus original. Por lo tanto, todo parece indicar que si estás vacunado «te cuesta más» neutralizar el virus, pero no es un todo o nada.

Asumimos que a la larga la solución pasará por nuevas generaciones de vacunas que incluyan las mutaciones de las variantes. Aunque en estos momentos todavía sea pronto para ello, si se selecciona una variante para la que las vacunas sean realmente poco efectivas, llegará el momento de mejorar las vacunas, como se ha hecho con las de otros virus y que tenemos actualmente en el mercado.

Y ahora Erik entra en acción

El caso es que en base a los resultados de este artículo, y aunque en este momento sea muy con pinzas ya que solo disponían de una muestra con estas características, parece que quizá lo mejor no es incorporar todas las mutaciones. Sabemos que los anticuerpos generados en la segunda ola funcionan contra los virus de la primera, aunque con un poco menos de eficacia. Pero según esa muestra puntual, si se usa solo la mutación Erik, mantendríamos la neutralización total de los virus tanto de la primera como de la segunda ola. Y todo con una proteína S quimera.

Quizá ha llegado el momento de investigar en más detalle qué mutaciones de cada variante pueden ser necesarias e intentar crear una superproteína S quimera que permita neutralizarlo todo. O al menos todo lo que conocemos ahora. La ciencia avanza, pero para nuestra desgracia los virus también. Y aparecerán más variantes.

Mi duda en estos momentos es… si supiésemos qué mutaciones funcionan mejor in vitro, ¿cuánto del ensayo clínico tendríamos que repetir? ¿cambiaríamos directamente las vacunas? ¿cuántos meses más esperaremos? ¿será demasiado tarde?

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Creciendo fuera del útero

Un grupo de investigadores ha publicado recientemente un artículo en Nature en el que describen la posibilidad de mantener embriones fuera de un útero durante periodos largos de tiempo para poder analizar la organogénesis. El artículo lo podéis encontrar aquí: Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis

La necesidad de un útero fuera del útero

Hace ya muchos años que se dominó la fecundación in vitro, e incluso desde antes, ya se estudiaban las primeras fases de la embriogénesis en un tubo de ensayo. Más que un tubo es una botella plana, pero nos entendemos. Ahora sabemos cómo ocurren los primeros pasos de la formación de un nuevo organismo gracias a aquellos estudios, pero a partir de cierto punto, desde la pre-gastrulación, la cosa tiene demasiadas sombras.

Y es que a partir de ese punto no podemos “cultivar” embriones, por lo tanto todo lo que sabemos de las siguientes fases se sabe porque se han sacado los embriones de un útero, porque se han utilizado técnicas que permiten más o menos ver dentro, o porque nos hemos creído sin más que es igual que en otros animales. Pero es que hay cosas que en los mamíferos no funcionan exactamente igual.

Por ello desde hace años muchos investigadores han intentado desarrollar una técnica que permita estudiar los pasos intermedios de la formación de un mamífero fuera del útero. Y ahora, por primera vez, los autores de este artículo han conseguido realizar parte del desarrollo de ratones fuera del útero, de forma que los resultados son equivalentes a lo que ocurriría dentro.

(Imagen de Tibor Janosi Mozes)

Entre 4 y 6 días, eso es mucho tiempo

No sé si suena a mucho o poco, pero seis días en el embarazo en ratones es mucho tiempo. Aplicando las técnicas descritas en el artículo, los autores han conseguido desarrollar diferentes fases fuera de un útero, dependiendo del momento en el que el embrión se extraía y se ponía en su nuevo sistema de cultivo. 

Dado que yo no sé el conocimiento que tienen mis lectores sobre los embarazos en ratones, supongo que es conveniente aclarar que duran unos 20 días. Eso ya debería darnos un contexto claro: seis días son bastante tiempo. Además, dado que en algunos experimentos se parte de un punto tras varios días desde la fecundación, los resultados que tienen llegan al desarrollo del día 11. Eso no es equivalente a la mitad de un embarazo humano, pero sí hablamos de un feto con un gran nivel de desarrollo y órganos claramente diferenciados.

¿Para qué?

Más allá de ver cómo ocurre el desarrollo delante de tus narices, cosa que es muy importante para poder estudiar los problemas que puedan ocurrir en el desarrollo de mamíferos, ese crecimiento fuera del útero tiene otras ventajas. 

La idea de un útero artificial para todo el desarrollo es todavía una idea lejana, eso sigue siendo ciencia-ficción y espero que así sea durante mucho tiempo porque todavía estamos lejos de saber lo suficiente. Lo que sí nos permiten estos avances es estudiar problemas intermedios, poder realizar modificaciones en los embriones, poder estudiar cada detalle antes de lanzarnos a hacer alguna estupidez. Porque por desgracia a lo largo de nuestra historia hemos actuado demasiadas veces sin saber qué hacíamos exactamente.

Mientras que considero que no se deben utilizar animales en investigación cuando hay alternativas, creo que en este caso no tenemos muchas alternativas y, si queremos saber cómo es nuestro propio desarrollo durante los primeros días y semanas, lo mejor que podemos hacer es estudiarlo en el modelo más cercano, sin que sufran más de lo imprescindible, y sin usar más de los necesarios.

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No asumimos que menos puede ser mejor

Se nos repite muchas veces eso de que es mejor tener menos cosas si tenemos lo que realmente nos hace falta, que tener menos nos hace más felices, que qué bonito es el minimalismo. En este blog yo misma he hablado muchas veces de las ventajas de ese minimalismo, pero cierto es que para llevarlo a cabo tengo que hacerlo de forma consciente, porque si me dejo llevar, siempre acabo con más.

Cuando nos dejamos llevar acabamos con más cosas, con más libros, con más comida, con más kilos, con más de lo que sea, porque algo en nuestra cabeza nos dice que añadir cosas es bueno, y quitarlas no es buena opción. Pero en cambio, conscientemente nos repetimos que menos es más.

No elegimos menos como mejor

Esto que puede parecer un rollo que me estoy inventando ahora, ha sido lo que han analizado unos investigadores en un artículo publicado en Nature que ha llamado mi atención. Pocas veces me centro en artículos más sociales porque se salen de mi campo, me cuesta mucho más entenderlos y no me atrevo a comentarlos, pero el simple título llamó demasiado mi atención: People systematically overlook subtractive changes

El planteamiento de sus experimentos era sencillo: en diferentes pruebas pretendían analizar si las personas elegían añadir elementos o eliminarlos para que algo mejorase. Y sus experimentos cubren un rango muy amplio, desde una igualdad de condiciones, hasta momentos en los que se aclara que eliminar es beneficioso. En los experimentos en igualdad de condiciones, más del 80% de las personas que participaban elegían opciones que implicaban un incremento, añadir factores, en lugar de una sustracción, eliminando. Bastante curioso.

Un menos y un más en una balanza
Qué difícil es decidir…

No minimizamos ni sabiendo que es mejor

El caso es que sabemos que se nos repite mucho eso de que menos es más, así que los investigadores probaron incluso experimentos en esa línea. Uno de los que describen que llama mi atención implica que añadir piezas supone un coste, y retirarlas es gratis. Se busca una mejora, y se pueden hacer los cambios que se quieran. Si solo se decía que añadirlas suponía un coste, la inmensa mayoría las añadía. Si se aclaraba que retirarlas era gratis, entonces muchos retiraban… ¡pero ni siquiera así eran la inmensa mayoría! Más de un 30% seguía añadiendo piezas, lo que a mi parecer indica que algo nos hace pensar que es «mejor».

Obviamente analizando los experimentos, ahora mi cabeza me dice que es evidente que eliminar es mejor, o incluso que añadir factores o eliminarlos va a producir un resultado similar, pero yo sé cual es el objetivo del estudio, y por lo tanto mi pensamiento está sesgado. Pero sí puedo pensar en todas las decisiones que tomo y en como muchas veces, en lugar de valorar eliminar, solo tengo en cuenta qué puedo añadir.

Un interesante punto de partida

Dado que somos conscientes de que en muchas situaciones eliminar factores es mejor, quizá nos lo tenemos que repetir tanto por algo. ¿Por qué cuando nos dejamos llevar elegimos añadir y no eliminar? Este estudio es un punto de partida, enseñando que realmente hacemos eso, queramos o no. O al menos, que los estadounidenses lo hacen, que habrá que extender decentemente el estudio a otros países.

Teniendo en cuenta estos factores, el siguiente paso será analizar por qué tomamos las decisiones de esa forma, buscar factores que nos hagan decidir así y tenerlos en cuenta para cambiarlos, ya que al fin y al cabo, sabemos que menos no es más necesariamente, pero desde luego muchas veces menos es mejor.

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