GATTACA y coronavirus

Hace un par de semanas salió un estudio digno de comentar. Se trata de un estudio realizado por el Instituto de Salud Carlos III y que en estos momentos es un preprint, es decir, un borrador de artículo científico, todavía no revisado. Hablan de la transmisión del coronavirus en España y del origen, y varios medios de comunicación se hicieron eco:

El análisis genético sugiere que el coronavirus ya circulaba por España a mediados de febrero (El País)

Investigadores españoles concluyen que el coronavirus entró en España a mediados de febrero (ABC)

La secuenciación genética de virus y los árboles filogenéticos

Vamos a empezar con una introducción de cómo se hacen estas cosas, para los que no sabéis de qué va esto del análisis genético. Vamos a imaginar una secuencia, por ejemplo… GATTACA (así al azar). Eso es una secuencia de ADN. Muchos de los virus que nos afectan a los humanos codifican sus genes en ARN, así que nuestra secuencia se volvería GAUUACA.

Ahora vamos a asumir que el virus en origen, el primero que afectó a un humano, tenía esa secuencia. Y un tiempo más tarde encontramos dos virus, en dos esquinas diferentes del mundo, que tienen una secuencia que es GAUGACA. Sabemos que se ha producido una mutación. Eso pasa porque, como ya sabemos que el virus se copia muy rápido, al copiarse rápido comete errores de vez en cuando. Y en lugar de 7 nucleótidos (letras), tiene 29902. Por eso sería muy poco probable que en dos sitios el cambio fuese exactamente el mismo, asumiríamos que uno viene del otro, pero al ser iguales, la única forma que tenemos de saber cual apareció primero, sería saber cuando se aisló cada uno. Si en lugar de ser los dos iguales, tuviésemos GAUGACA y GAUGAGA, ya sabríamos el orden independientemente de la fecha, porque el que tiene dos cambios, viene por acumulación: GAUUACA muta a GAUGACA que muta a GAUGAGA. El último vendría, muy muy probablemente, del segundo. El problema es que como hay muchos virus por el mundo y nos faltan pasos intermedios, hay que hacer muchos números para poner todo junto, porque recordemos que analizamos los cambios en más de 29000 letras. Por suerte, el virus muta poco.

Para saber las letras hay que secuenciar el virus, que es un proceso que lleva varios días (y es caro), y por eso no se hace con todos. Pero muchos países han contribuido con secuencias, de forma que se ha podido construir un mapa parcial, una especie de árbol genealógico del virus. Si queréis curiosear, podéis visitar la versión interactiva en GISAID.

Filodinámica en España

Ahora vamos a ver qué dice el artículo: Phylodynamics of SARS-CoV-2 transmission in Spain

Analizando más de 5000 secuencias en Europa (más las de China), se pueden sacar muchas conclusiones, y ver de dónde vienen las españolas. Lo primero es que el árbol filogenético del virus tiene tres ramas principales, que han llamado S, V y G:

  • S: está principalmente en América del Norte
  • V: en Asia y Europa
  • G: principalmente en Europa

¿Dónde cae el primer caso en España? Ahí viene el problema. Los dos primeros casos que se diagnosticaron fueron en La Gomera y en Mallorca. El primero se sabía que venía de Alemania y el segundo de Reino Unido, pero esos casos se controlaron y no contagiaron a sus contactos. Poco después, durante el mes de febrero, fueron goteando casos en Tenerife, Cataluña, Castellón y Madrid, pero todos estaban ligados a viajes previos a Italia. Pero en los días siguientes empezaron a aparecer muchos más casos y se empezó a sospechar de transmisión dentro de España. Y descubrimos que alguien que había muerto el día 13 de Febrero (y había sido tratado previamente), tenía el virus. Se había perdido la trazabilidad de los casos.

Para saber de dónde vienen los casos tenemos que mirarlos grupo por grupo, aunque a grandes rasgos ya podríamos sacar algunas conclusiones, yo voy directa a los grupos, que por cierto, se llaman “clados”.

El clado S, o por dónde no los veíamos venir

El origen de este clado sabemos que está en Shanghai y se detectó en una muestra de finales de enero. El MRCA (most recent common ancestor, papá virus) de España es de mediados de febrero. Los investigadores no han podido trazar muy bien su entrada en Europa porque los resultados analizando todas las muestras o sólo las de Europa salen ligeramente diferentes, pero apuntan a los Países Bajos o a Inglaterra a mediados de enero (fecha teórica calculada sobre el 18 de enero). El análisis de datos dice, en cualquier caso, que es muy poco probable que entrase directamente a España desde Shanghai, aunque quizá sí desde Asia. En Europa se localizó en una muestra del 24 de enero en Francia.

El clado V, o dónde podemos tener un poco de culpa

El origen de este clado no se puede determinar muy bien, porque las cuentas dicen que apareció sobre el 23 de diciembre (y no se estaban secuenciando virus todavía porque oficialmente… virus, qué virus). A finales de enero se recogieron muestras de este grupo en Francia, de unos turistas chinos. Se divide en dos grupos (subclados). El primero tiene origen en Inglaterra a principios de febrero y el segundo en Noruega o en España (aunque Noruega tiene un poco más de probabilidad). Surgió sobre el 10 de febrero (el subgrupo, se entiende) y claramente faltan datos en medio. Quizá si van apareciendo más secuencias se pueda rellenar el hueco.

El clado G, la madre de la pandemia

Como dije antes, estos se encuentran principalmente en Europa. Representan la mitad de las secuencias que hay, y tenemos más datos sobre ellos. El análisis dice que apareció en Inglaterra sobre el 20 de enero. Sabemos que de allí pasó a Alemania, porque el primero brote que hubo en Alemania deriva de éste. Las secuencias del G que hay en España no tienen una fuente común, no derivan unas de otras simplemente, por lo que tuvo que haber varias entradas diferentes, siendo la primera sobre el 18 de febrero. Aquí hay que destacar también un detalle, y es que pese a que sabemos que hay conexión con el brote de Alemania, se pierde el hilo por el camino porque los alemanes casi no han depositado secuencias, así que los investigadores han tenido que conectar los hilos un poco a ciegas. Si los alemanes añaden más secuencias, quizá se pueda aclarar qué pasó exactamente.

Conclusiones

Tras todo lo dicho, creo que podemos concluir que:

  • El virus entró a España desde Europa
  • Los análisis apuntan a Inglaterra, Países Bajos y Alemania
  • Como mínimo, el virus estaba en España a mediados de febrero
  • Dadas las estimaciones de antepasados comunes, el virus circulaba libremente cuando no sabíamos ni que existía
  • El análisis se limita a los genomas disponibles, falta información
  • Si hay más secuencias, se podrá dibujar mejor el árbol filogenético

Aunque no he revisado en detalle las cuentas porque es algo que se sale de mi campo de conocimiento, los datos coinciden con el árbol de GISAID, así que no se lo han inventado, y lo que queda es que se revise si las fechas aproximadas y los intervalos de confianza que dan tienen sentido. En cualquier caso, tras leer esto, os animo a que volváis a leer las noticias que enlacé al principio y sobretodo a reflexionar si habría sido posible evitar que entrase en España. Curiosamente, ambos periódicos cambiaron sus titulares al poco tiempo… pero yo os he puesto los originales, porque lo primero que se interpreta es lo que es…

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El club de las 5 de la mañana

En estos tiempos de pandemia muchísima gente ha leído libros de esos de autoayuda, en parte por necesidad del momento y en parte por tener tiempo. Más que un libro de autoayuda, yo clasificaría éste en estilo de vida. Lo leí hace ya unos meses, principalmente por curiosidad. A veces debería ser menos curiosa.

La idea general es muy bonita: levántate pronto, aprovecha la primera hora al máximo, disfruta del día, toma el control de tu vida. Sí, muy bonito. Pero para todo eso os prometo que no tenéis que madrugar tanto.

Lo primero es que cada persona tiene un ritmo y hay gente que si se levanta a las 5 de la mañana, muerde. Probablemente en mi caso sería algo así. Me levanto “pronto”, pero no “tan pronto”. Da igual a qué hora nos levantemos porque lo importante es dormir lo que hace falta dormir, que es en general entre 7-8 horas. Por eso, si te vas a levantar a las 5, tendrás que irte a dormir mucho antes.

En el libro lo que se encuentra es una serie de personajes idealizados que considero que son lejanos a cualquier realidad, una historia de amor que en el mundo real no tendría ningún futuro, y una serie de enseñanzas que suenan muy bien pero que si se intentan seguir al pie de la letra, probablemente a lo único a lo que lleven es a la frustración. Pero eso no quita que el libro tenga una serie de aspectos útiles… porque cumple un objetivo que es por lo que cae en las manos de mucha gente: aumentar tu motivación para tomar las riendas de tu vida.

Sea como fuere, juntando lo que he leído (por momentos arrepintiéndome de estar leyéndolo, no lo niego) con lo que sé y mi propia experiencia, sí puedo dar un resumen de ideas:

  • Levántate siempre más o menos a la misma hora: sean las 5 o sean las 10.
  • Duerme aproximadamente 8 horas. Si descansas bien y te levantas a la misma hora, acabarás despertándote sin despertador.
  • Haz algo de ejercicio todos los días, pero no tiene por qué ser a primera hora de la mañana.
  • Las rutinas te facilitan la vida. Pon rutinas en tu vida.
  • Reflexiona sobre tus avances. Quizá no necesites un diario, pero piensa qué quieres hacer y qué has hecho. Eso te ayudará a tener perspectiva.
  • Descansa lo que necesites y no te agobies con la vida, que no vale la pena.

Así que lo dicho. Autoayuda y mucha palabrería. Si todavía queréis leer el libro, sigo diciendo que puede ayudar a motivar al lector, así que podéis comprarlo en el siguiente enlace, de forma que además me ayudaréis a seguir comprando más libros que comentar: El club de las 5 de la mañana

Los monos que casi se curaban

Vamos a empezar aclarando qué es el remdesivir, porque aunque quizá hayáis leído por ahí la palabra, es posible que no sepáis de qué se trata y por qué ha aparecido en medio del lío del coronavirus. El remdesivir es una molécula que describimos como un análogo de nucleótidos, porque “se parece” a los nucleótidos presentes en nuestro ADN y ARN. Se parece a rasgos muy generales, pero tiene ribosa, que es lo más característico. Fue descubierto por Gilead, una de las grandes farmacéuticas, y se sabe que tiene actividad antiviral de amplio espectro. Pero como es algo reciente, no sabemos cómo de amplio es ese espectro.

En el pasado ya se había comprobado que funcionaba para tratar a animales infectados con MERS-CoV o SARS-CoV (ahora SARS-CoV-1). Hace poco, se demostró que in vitro funcionaba contra SARS-CoV-2 (el que causa COVID-19), y que además el virus no muta fácilmente para escaparse.

Este punto de las mutaciones es importante, porque dependiendo de cómo funcione la inhibición, si las zonas implicadas del virus son susceptibles a acumular mutaciones rápidamente, sabemos que pasado un tiempo el antiviral dejaría de funcionar, pero parece que no es el caso.

Lo que pretendían en este estudio era ver el efecto in vivo, y para eso se utilizaron monos, concretamente Macacus rhesus, que es el mono típico de laboratorio. ¿Por qué en monos y no en ratones? Porque los ratones no se infectan por las buenas con nuestros coronavirus y, sobretodo, no replican la enfermedad. Si queremos analizar el cuadro clínico, la mejor opción es hacerlo en monos, porque mejor primero en monos y no directamente en humanos. Ahora veréis por qué. Y sí, el punto uno es que tuvieron que infectar a los monos con el coronavirus.

No me digáis que los monos no son monos…
Imagen de pixabay.com

Para administrar el remdesivir a los monos ajustaron la dosis al peso, de una forma similar a la dosis que se utiliza en humanos. Recordemos que el remdesivir ya se está estudiando en ensayos clínicos en humanos, porque sabemos que en principio es seguro. Para el análisis utilizaron 12 monos (sí, 12), seis con tratamiento y seis a los que les dieron la misma solución pero sin añadir el remdesivir. Y para que el estudio fuese “ciego”, los investigadores que tomaban las muestras de los monos y analizaban su evolución no sabían si el mono había sido tratado o no (así se evitan sesgos). El resto de los métodos no nos hace falta profundizar en ellos para entender los resultados generales, e iré explicándolos con los resultados cuando sea necesario.

El primer paso en este tipo de estudios es comprobar que el remdesivir llega a donde tiene que llegar y se metaboliza correctamente, cosa que por suerte salió bien. En paralelo, empezó el análisis de los síntomas clínicos, para lo que los investigadores iban dando una nota a cada mono, de forma que cuantos más síntomas, más alto era el número. En el análisis hecho 12 horas después del tratamiento, los monos que habían sido tratados con remdesivir ya mostraban un valor significativamente más bajo, por lo que estaban mostrando menos síntomas.

Además de ver cómo estaban en general, también se tomaron muestras de diferentes partes del cuerpo. En sí, todos hemos leído que el virus está en la garganta y que luego pasa al pulmón, pero ¿qué pasaba en los monos? Curiosamente, en las de nariz, garganta y recto, los niveles de virus eran equivalentes en todos los monos, independientemente del tratamiento, pero en el tracto respiratorio bajo (pulmones a efectos) la cosa cambiaba: los monos que sí habían recibido el medicamento tenían significativamente menos virus. Además de ser significativamente menos, los investigadores no fueron capaces de hacer que esos virus se reprodujeran aunque se detectaron por qRT-PCR (esta técnica detecta presencia pero no viabilidad, así que los virus podían estar ya “muertos”).

Una de las cosas que también nos preocupa mucho son las lesiones pulmonares, porque sabemos que en humanos la neumonía bilateral es lo que te pone en mal camino. En sus resultados, solo uno de seis con tratamiento mostró lesiones en los pulmones, mientras que todos los del grupo control tenían lesiones. Para poder hacer este tipo de análisis hubo que sacrificar a los monos, así que entenderéis que esto no se puede permitir hacerlo en humanos.

Si analizamos en detalle los datos que presentan en las figuras, podemos ver además que incluso en el grupo control, los niveles de virus infectivos están al principio en la nariz y la garganta, y pasados los primeros días avanzan hacia los pulmones. Por otra parte, la cantidad de virus en las heces es muy baja incluso sin tratamiento, y aunque se detecten por qRT-PCR, pocos son infectivos.

Las conclusiones de este estudio apoyan la teoría que cada vez va cogiendo más fuerza de que el remdesivir es una buena opción para el tratamiento, aunque quizá necesitemos complementarlo con otros medicamentos. El análisis de las muestras del tracto respiratorio de los monos nos proporciona una imagen que no podemos obtener en los humanos, pero también sabemos que no todo se puede extrapolar y hará falta más información. Por otra parte, es evidente que la muestra es muy pequeña, pero teniendo en cuenta el tipo de muestra, no vamos a sacrificar más animales de los necesarios. Eso sí, el tratamiento aquí se usó desde el principio de la infección, 12 horas después de la infección (en los monos va más rápido), lo que indica que habría que darlo lo antes posible al detectar los síntomas.

¿Qué será lo próximo? ¿Se confirmarán los resultados? Yo estaré pendiente, para poder compartir todos los avances.

El preprint, si os animáis a leer el artículo completo, lo podéis encontrar aquí: Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2

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Teletrabajo, otro trabajo y cambios

Han pasado ya unas semanas desde que conté cómo iba esto del teletrabajo y desde entonces las cosas han cambiado, ya que ahora estoy teletrabajando a media jornada… más o menos.

Hemos empezado a volver al laboratorio, pero no podemos estar todos allí a la vez, lo que además de una pesadilla de organización, implica que parte de mi tiempo siga dedicado a trabajar desde casa, de una forma similar a antes, pero ahora incluyendo mucho más tiempo planificando para que mis horas en el laboratorio sean más eficientes. Lo dicho, una pesadilla.

Pero mientras tanto, mi trabajo de divulgación y comunicación ha ido creciendo, y ha llegado el momento de asumir lo innegable, que es que ocupa una parte importante de mi vida y es ya casi como otro trabajo. Por eso, aprovechando el fin de semana más largo, en las próximas horas y días, esta página sufrirá una serie de transformaciones, para que pueda a la larga recoger toda mi actividad y servir más como presentación y que la parte del blog pase un poco más a segundo plano, aunque el blog sigue siendo el blog.

Preventivamente pido disculpas por todas las cosas raras que puedan salir mientras estoy haciendo todos los cambios, pero esperemos que todo salga bien y pueda convertir esto en otro tipo de página que más o menos cumpla la función que tengo en mente. Cuando todo esté listo, escribiré otra entrada comentando los cambios. Muchas gracias por la paciencia!

Científica teletrabajando, semanas 2 y 3

Aunque todo apunta a que al menos durante una semana más el plan va a ser similar, se han producido suficientes cambios como para que pueda hacer un resumen de cómo avanza mi vida de científica desde casa.

Tras haber pasado la primera semana principalmente escribiendo, ahora mis tareas han cambiado. Mi día a día se divide principalmente en dos tareas: trabajar en una estructura y recopilar y leer artículos científicos.

Para mi trabajo en la estructura, tenemos un sistema un poco complejo. Aunque podría hacerlo desde mi MacBook, el pobrecito ya no está para eso y además, sería un desperdicio no usar el ordenador dedicado para ello en mi laboratorio. Por eso desde mi MacBook usando Citrix me conecto a un servidor Windows remoto, de ahí a un ordenador Linux usando PuTTY y desde ahí ssh al otro. ¿Por qué tan complejo todo? Eso llevo años discutiéndolo con los de informática. Va lento, pero funciona. Así, poco a poco, aminoácido a aminoácido, mi estructura va avanzando.

En paralelo a todo esto está la lectura de artículos. En eso sigo con la estructura previa que he contado alguna vez: reviso lo nuevo usando Researcher App, que guarda los artículos en Zotero, después me los bajo en pdf y tranquilamente, aprovechando esos minutos de sol al mediodía, los leo en mi iPad tumbada en el sofá, usando un Apple Pencil para ir subrayando y anotando.

Además de todo esto, la comunicación en el laboratorio se tiene que mantener. Con mis compañeros uso de manera formal Mattermost, una herramienta parecida a Slack, y para llamarnos hemos empezado a utilizar Zoom y Teams, dependiendo del que de menos problemas cada día. Para las chorradas varias seguimos usando Whatsapp, no hay forma de sacarlos de ahí.

Además, la semana pasada ocurrió algo muy novedoso. Un compañero tenía un experimento remoto en el sincrotrón y necesitaba ayuda. Aunque la idea parecía muy loca, lo intentamos. Desde su escritorio remoto Windows (recordemos, usando Citrix) se conectó con NoMachine al sincrotrón, pudiendo tener en su escritorio el control del remoto de allí. En paralelo, me llamó usando Microsoft Teams y yo pude ir guiándolo y enseñándole, además de poder tomar el control en un par de momentos críticos. Por suerte, el chico es muy espabilado y el 90% del tiempo yo sólo tenía que mirar mi pantalla de reojo.

La semana que viene habrá novedades, porque además de una científica en remoto seré una científica supervisando a dos estudiantes en remoto, cosa que vista su capacidad de respuesta a correos electrónicos, pinta bastante mal.

Ya os iré contando como avanza la historia, y a ver si encuentro el momento para escribir sobre alguno de los artículos relacionados con el coronavirus que he leído, porque esos merecen una reflexión más larga que cuatro tweets.

Si alguien tiene curiosidad por saber cómo funciona alguna de las herramientas que he ido nombrando no dudéis en preguntarme!

Si quieres apoyarme sin más, pero ahora no quieres ponerte a leer, siempre puedes invitarme a un café, que a veces necesito ayuda para encontrar horas extra para leer!


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