Proteínas alternativas: el splicing

Hace años, no demasiados, todavía se nos decía que un gen da lugar a una proteína. Es probable que muchos de los lectores todavía tengan esa idea en la cabeza, extrapolada del dogma central de la biología molecular: el ADN se transcribe a ARN y el ARN se traduce a una proteína. El problema está en ese «a una proteína, porque desde hace mucho sabemos que un mismo ARN mensajero puede dar lugar a varias proteínas más o menos diferentes. Eso se debe al splicing alternativo, un concepto que aunque se traduce a español como «empalme alternativo», eso de empalmar se ve que no cuaja… así que tendemos a seguir diciendo splicing.

Todo empieza en los virus

Como casi todos los descubrimientos de la biología molecular, todo empieza con los virus. Y es que los virus son más sencillos de estudiar. Gran parte de esos descubrimientos fueron en bacteriófagos, mis queridos bacteriófagos, pero algunos han ocurrido en otros virus. Y uno de los preferidos para esas cosas es el adenovirus. Alguno de los muchos adenovirus que hay. En este caso, el descubrimiento fue a finales de los 70, cuando se vio por primera vez que un mismo ARN podía dar lugar a varias proteínas que era un poco diferente.

Tras ese descubrimiento, tenía sentido buscar ese fenómeno en otros seres vivos, y cuando queremos estudiar eucariotas uno de los preferidos es la mosca Drosophila melanogaster. De ahí se fue viendo en más y más y acabamos viendo que es muy común también en humanos.

Intrones y exones

Para poder entender el splicing alternativo primero tenemos que entender el splicing. El ARN mensajero no se lee tal cual. En nuestro caso, nuestro ARN tiene una serie de secciones, con diferentes funciones. En los extremos tienen secuencias que permiten marcarlo como un ARN listo para la siguiente fase. Al principio, en el extremo 5´, tienen una caperuza o capucha, con una secuencia muy concreta, y al final, en el 3′, una cola de poliadenina. En los extremos también tienen una serie de secuencias reguladoras, que permiten que se unan proteínas que activarán o inhibirán la traducción. Pero sin entrar a esos detalles, lo que nos interesa es lo que hay en medio. Hay intrones y exones.

Los exones son las partes que codifican lo que va a ser la proteína final, y los intrones son secuencias «internas» que se van a eliminar por splicing. El ARN se pliega sobre sí mismo formando un lazo, ayudado de un gran complejo de proteínas, y ese intrón se corta. Y hace años considerábamos que era muy claro qué era un intrón y qué era un exón, y todos los intrones se eliminaban y punto, pero ahora sabemos que hay alternativas.

Fotografía en blanco y negro de una montaña rusa
Los lazos para el splicing se parecen más a una montaña rusa que a una horquilla

El splicing alternativo

Aunque podía sonar sencillo, las cosas se pueden complicar. Hay exones que son excluyentes, y el splicing hará que se salte uno u otro, pudiendo eliminar un fragmento de intrón-exón-intrón como si fuese un único intrón, o eliminar el primer intrón, y el exón que viniese después. Otras veces, se salta o no un exón según convenga. También se puede considerar que el intrón y el exón empiezan en puntos diferentes, porque hay varios puntos que pueden considerarse de corte. O no eliminar un intrón y dejarlo ahí como si fuese un exón.

Por último, los sitios de inicio y final del gen pueden ser variables. Todo depende de las secuencias que se van a reconocer para la unión de las proteínas. Y así, tendremos multitud de opciones partiendo de un mismo ARN mensajero. Aunque es común que haya pocas opciones, el gen que tiene el récord de variantes en estos momentos, ronda las 38000. Que no es poco.

¿Y qué hacemos con tantas proteínas alternativas?

Ahorrar. Ahorramos espacio pudiendo generar proteínas similares, pero ligeramente diferentes. Eso nos permite tener variantes de una misma proteína que tengan diferentes funciones, pero por supuesto eso también puede generar problemas. Y es que si tenemos un splicing alternativo, podemos obtener una proteína que sea menos estable y eso acabe generando una enfermedad.

Gracias a ese mecanismo, sencillo pero inesperado, podemos generar una gran variabilidad con menos esfuerzo, sin necesidad de duplicar genes, sin necesidad de acumular mutaciones, que son procesos más lentos. Aunque obviamente aquellas variantes que supongan un problema se irán perdiendo, y las otras aportarán una gran variabilidad, imprescindible para la supervivencia de las especies.

Los genes todavía ocultan secretos

Aunque ahora conocemos mejor el proceso, seguimos sin saber todos los detalles. Existen todavía muchas secuencias que probablemente cumplen una función reguladora que no sabemos cómo funcionan. Secuencias que sabemos que son importantes, pero que no sabemos por qué. ¿Qué nos esconden nuestros genes? ¿Y lo que no son genes?

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