Los microARN, más allá del mensaje, otra función

Hoy venía muy decidida a contar qué son y cómo funcionan los microARN, que en inglés llamamos miRNA, pero al enfrentarme a la pantalla en blanco veo que el tema no me va a caber en una entrada. Pese a ello, espero resumir algunos aspectos para que el lector acabe entendiendo su función y un poquito de su biología. Si quedan cuestiones pendientes, que quedarán, se pueden resolver en los comentarios o incluso en entradas futuras.

Voy a empezar hablando de su origen, después pasaré a su forma, su formación, y finalmente a su actividad. Es uno de tantos fragmentos de ARN que se han pasado por alto en las clases de biología básica, así que este post entra en esa serie que estoy haciendo y algún día recopilaré de «otros ARN importantes en nuestra vida».

No todo el ARN es mensajero

Ni ribosómico, ni transferente. Aunque eso es lo que nos enseñan cuando empezamos a aprender algo sobre ARN, hay muchas cosas más allá. Quitando el ARN que forma parte de los ribosomas y el transferente con los anticodones, se nos suele decir que el resto es el que hace de intermediario. Así basamos aquel dogma central de la biología molecular en que el ADN se transcribe a ARN y el ARN se traduce a proteínas. Pero ahora sabemos que solo una parte de nuestro genoma son genes que dan lugar a proteínas. ¿Y el resto? Pues hay muchas otras cosas, y hoy hablaremos de los microARN.

Cada fragmento de microARN tiene unas 22 bases. Son pequeños, de ahí lo de micro. El primero se identificó a principios de los 90 y se llama lin-14. Ese fragmento no codificaba para la proteína correspondiente, lo que hacía era regular su expresión. Se identificó, por cierto, en C. elegans, el gusano que más nos gusta a los biólogos moleculares.

Durante la primera década pasaron desapercibidos, era cosa de cuatro científicos, pero a partir del 2000 se descubrieron muchísimos más y lo que parecía una rareza se convirtió en algo común. No tenemos claro cuántos hay en nuestro genoma. Son cientos, pero no sabemos si más de mil, ya que las estimaciones, igual que en su momento las de los genes, varían mucho. Parte de ellos se encuentran en las zonas de nuestro genoma que no codifican genes, pero otra parte solapa con los genes, con sus exones y sus intrones. Los que derivan de los intrones los llamamos mirtrones y tienen funciones más específicas, pero hoy aquí vamos a hablar de lo general.

Los microARN tienen una forma peculiar

Tras su transcripción, los microARN parecen ARN mensajero normal. Lo primero que debe ocurrir es que dejen de serlo, y para eso primero se eliminan una serie de elementos característicos, como la cola de poli-adenina. Lo que queda va a ser modificado, tanto sus bases como su estructura. Al final lo que nos quedará tendrá una forma muy característica, ya que forman una horquilla.

Los microARN se pliegan sobre sí mismos para formar esa horquilla formando pares de bases entre su secuencia, y quedando un lazo en la zona superior de la horquilla. A veces forman cosas más complicadas, como los G-cuadruplex, porque las G se unen entre ellas de una forma curiosa. Además, si algo no cuadra, se pueden formar pares de bases no canónicos, es decir, más allá de lo de A-T y G-C. Ese tema ya daría para otro post… Lo único importante a destacar aquí es que no es A-T, es A-U al ser ARN.

La maduración del micro ARN

Si pensamos en algo sencillo, creeríamos que se genera, se corta, y ya se pliega y punto. Nada más lejos de la realidad, porque en nuestras células todo es mucho más complejo. La maduración del microARN comienza en el núcleo, nada más transcribirse. Lo primero que tenemos es pri-miRNA, una cadena que tiene varios precursores. Y es que el fragmento del que partimos, podrá dar lugar a varios microARN. Eso se tiene que cortar todavía en el núcleo, y la encargada es una enzima llamada Drosha, que tampoco es que actúe ella solita. Después se modificarán las bases, y lo que saldrá del núcleo será un fragmento ya «casi listo» llamado pre-miRNA, el precursor.

Ya en el citoplasma, hay que acabar de eliminar lo que sobra y asegurarse del plegamiento correcto, aunque el propio ARN ya tiende a formar la horquilla y ya se ha plegado antes. De eso se ocupa otro complejo de proteínas, siendo la enzima principal implicada Dicer. Y ahí, sorpresa, tendremos que perder una mitad de la horquilla. Una de las partes se quedará unida al complejo RISC (complejo de silenciamiento inducido por ARN), en el que hay varias proteínas implicadas, porque ese microARN nunca se va a quedar solo. La otra mitad… pasa a ser reciclada, que no estamos como para tirar ARN a la basura.

esquema del procesado del microARN que se ha descrito en el texto
En esta imagen se resume bien el proceso. Yo me he centrado solo en una parte (imagen de Narayanese )

Como funciona RISC, el silenciamiento del microARN

Y así llegamos al punto final, en el que tenemos un complejo con un trocito de ARN (microARN) dentro. Ese complejo se va a poder unir y regular la expresión de proteínas. ¿Cómo? Pues silenciando. Bloqueando. Si el microARN se une, en general un poquito antes de donde está un gen transcrito, ese gen no puede traducirse. De nuevo, que fuese solo así sería muy sencillo, así que hay alternativas. También puede unirse al final, de modo que el ARN mensajero se forma, pero no se puede traducir correctamente, por lo que no tendremos proteína. Y es que hay que tener en cuenta que el ADN da lugar al ARN mensajero, pero ese ARN tiene mucho más de lo que después se va a traducir a proteínas. Porque hay muchas secuencias que sirven para regular.

Si no se usa, se degrada. Y es que los microARN buscan regular de forma rápida la respuesta de las células, y si tuviésemos un montón circulando, sería poco efectivo. Así, hay un continuo reciclado y síntesis, que permite que diferentes procesos de nuestras células tengan un control muy preciso.

Pero… ¿para qué sirve?

Decir que silencia genes suena muy bonito, pero eso en la vida real nos dice poco si no ponemos algunos ejemplos. Los microARN ayudan, por ejemplo, a regular el ritmo circadiano, permitiendo la expresión de diferentes genes según la hora en la que vivimos. También están implicados en los procesos de crecimiento, ya que regulan procesos imprescindibles para la división celular.

Como siempre que hablamos de la regulación en la célula, tenemos que hablar de enfermedades, ya que la acción concreta de algunos microARN se ha asociado a varias enfermedades, sea a lo largo de nuestra vida o sean genéticas, ya que si no podemos generar un microARN concreto, eso va a ser problemático. Se ha asociado también a la progresión de varios tipos de cáncer y, dado que hablamos de cambios muy rápidos, también con enfermedades muy comunes como la obesidad. Como curiosidad final, varios investigadores han asociado el papel de microARNs con el alcoholismo, ya que el consumo de alcohol afecta a la formación de microARN y ellos a la de genes que evitarían el consumo excesivo. Esto de la pescadilla que se muerde la cola.

Concluyendo…

Espero que haya quedado claro que estos pequeños ARN, junto con las proteínas que a ellos se unen, tienen un papel fundamental en nuestras células. No deja de ser llamativo que desconociésemos su existencia hasta hace 20 años, lo que por otra parte nos deja claro que todavía no conocemos ni la punta del iceberg. Un ejemplo más de cosas que están en el genoma, pero no están en los genes, o no siempre.

Me he dejado por el camino toda la lista de proteínas implicadas, pero creo que solo habría complicado la historia. Para otro día las dejamos, porque además de Dicer y Drosha, en esta historia podríamos haber hablado de PAZ, de PIWI, de Argonauta y de otras muchas proteínas o péptidos imprescindibles. Pero eso, queda para la clase avanzada de biología molecular.

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