La mutación de la espina que tanto nos preocupa

Hace ya semanas que se está hablando mucho de «la mutación» D614G de la espina del coronavirus. Hoy voy a hablar del artículo que despertó a finales de octubre las alarmas, aunque de esta mutación ya se viene hablando desde Julio. Pero claro, en paralelo se subió un preprint de otro artículo con resultados similares, así vamos a resumir lo que dicen ambos, que llegan a conclusiones muy similares.

El artículo publicado en Nature lleva como título Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness y el borrador SARS-CoV-2 spike D614G variant confers enhanced replication and transmissibility. El primero se publicó menos de un día antes, así que supongo que los otros ya lo tenían enviado (quizá cuando me leáis ya esté publicado) y subieron el borrador tras el susto de que les pisaban el trabajo.

La mutación D614G de la espina

Aunque cada vez se hable más de este cambio, ya en mayo se había detectado que era más frecuente. Concretamente, aunque casi no aparecía en las secuencias de los dos primeros meses, poco a poco había ganado terreno. Es un cambio de un único aminoácido, de un ácido aspártico (D) a una glicina (G). La peculiaridad es que este cambio está en la espina o espícula, y ya sabemos que es la parte del virus que interacciona con la célula… y eso podía ser un problema. Además la mutación ganó ese terreno muy rápido. Ya en junio, tres cuartos de las secuencias conocidas tenían el cambio.

Que una mutación se imponga tan rápido hace sospechar muy rápido de una ventaja. Eso que llamamos «mejorar la fitness». El virus que tiene la mutación tiene más éxito que los otros. Esto puede deberse a muchas causas: se replica mejor, se contagia mejor, se une mejor… algo hace que permite que pasado un tiempo desplace al otro y se imponga. Tras análisis previos, ya se sospechaba que lo que podía estar pasando era que se unía mejor y que se copiaba mejor en algunas células.

El virus mutado se replica mejor en células de pulmón

En el estudio publicado en Nature (Plante et al.) analizaron la capacidad para copiarse del virus original (con G) y el virus mutado (con D). Aunque en otras líneas celulares no se observa gran diferencia, en las células del pulmón el virus mutado se copia el doble, siendo por lo tanto más infeccioso.

En paralelo, el artículo en bioRxiv (Zhou et al.) analiza si la proteína S, la espina, se une mejor o peor con la mutación. Midiendo la capacidad para unirse a su receptor, ese ACE2 (o ECA2 en castellano), observan una unión más eficiente para la proteína mutada.

Imagen del coronavirus
Imagen del coronavirus

Infección en hámster

Ambos grupos utilizaron como animal modelo el hámster, ya que sabemos que es un buen ejemplo para infecciones con SARS-CoV-2. La idea es analizar dónde se encuentra el virus y como de eficaz es su multiplicación. Hasta ahora sabíamos que se copiaba más rápido en cultivo, pero queremos saber qué pasa en un cuerpo. Curiosamente, pese a los resultados previos, al analizar el virus dentro de un organismo se observó que la cantidad de virus era mayor en la parte superior del tracto respiratorio cuando la mutación estaba presente, mientras que en los pulmones era similar. Es decir: el virus se copia mejor, pero además se copia mejor sobre todo en la parte alta, más cercana a la salida de virus del cuerpo.

En un ensayo de competición (de Plante et al.) se buscaba ver si un virus desplazaba al otro. Si infectamos un animal con cantidades iguales de los dos virus y pasados unos días no recuperamos cantidades iguales, es que un virus desplaza al otro. Como se podía esperar, existe una clara ventaja para el virus mutado, que va desplazando al virus original. Estos resultados se confirman con resultados similares del otro grupo.

El modelo de ratones… y hurones

En el artículo de Zhou et al. quisieron profundizar en un modelo de ratones. Los ratones no se infectan de forma natural, pero podemos modificarlos para que expresen el receptor humano, por lo que además de infectarlos, replicamos cómo sería en humanos. Los infectaron en un ensayo de competición, y observaron que el virus se copiaba de nuevo en la parte alta del tracto respiratorio, y que pasado un tiempo el virus mutante era casi el único presente.

Por otra parte, este mismo grupo repitió sus ensayos en hurones, que son quizá el mejor modelo de laboratorio para el coronavirus. Se infectan y contagian sin que tengamos que modificar su genoma, así que nos permiten estudiar el virus (aunque por otra parte suponen un potencial peligro). Infectándolos con cantidades iguales de los dos virus, pasado un tiempo obtuvieron principalmente el virus mutante, y además aquellos a los que habían contagiado (de hurón a hurón) también tenían la versión mutada.

Infección en tejido humano

Teníamos datos de células del epitelio pulmonar, y tenemos datos de animales, pero querríamos saber qué pasa realmente en el tejido humano. En un modelo creado en laboratorio se puede replicar lo que serían las células de la parte alta del tracto respiratorio. Coincidiendo con los datos previos, Plante et al. ven que el virus se replica más rápido por una mayor infección en esas células. Con ensayos de competición, se observa que incluso aunque se parta de pocos virus con la mutación, rápidamente quitan el espacio a los otros.

Estabilidad de la proteína de la espina

Una de las dudas es si el mutante tiene una ventaja porque aguanta mejor. Aunque a las temperaturas que hicieron los análisis ambos virus pierden capacidad infectiva al subir los grados, el virus mutado aguantaba un poco más, lo que indica que la proteína es más estable. Y eso es importante, porque recordemos que uno de los síntomas comunes es la fiebre.

En el artículo de Zhou et al. fueron un poco más allá y analizaron la resistencia a las temperaturas en diferentes tipos de células. Los resultados son bastante curiosos, porque en células del epitelio nasal no veían diferencias, pero en células de los bronquios los virus se podían copiar mucho mejor, incluso aunque la temperatura fuese de 37 o hasta 39 grados. Ahí tenemos nuestra fiebre. También hicieron ahí sus ensayos de competición, y el virus mutante ganaba sin duda.

¿En qué nos afecta?

Uno de los aspectos que no he comentado hasta ahora es la diferente susceptibilidad a la neutralización. El cambio, esa pequeña mutación podría suponer un problema. Algunos anticuerpos muy específicos ya no la reconocerían, así que no servirían. Esto es algo muy importante a la hora de desarrollar vacunas.

Por otra parte, como hemos visto que el virus mutante se copia mejor en la parte alta del tracto respiratorio, eso haría que se pudiese contagiar más rápido. Pensemos que si hay mayor concentración de virus en la garganta, salen más, mientras que si están en los pulmones… hay más camino. Por suerte, no se ha visto que esta mutación de lugar a una forma más grave de Covid-19. Pero se distribuye entre la población más rápido, desplazando a la previa. Según artículos previos, creemos que la diferente capacidad para infectar es por un cambio en la conformación de la espina.

Podemos resumir que esta variante se copia mejor y además infecta mejor. Pero desde luego no es nueva, llevamos ya muchos meses con ella entre nosotros. También podemos concluir que es muy importante vigilar las mutaciones que vayan apareciendo y tenerlas en cuenta en el desarrollo de vacunas.

Un virus siempre va a imponerse a otro cuando una mutación le permita replicarse más. El único objetivo en la «vida» del virus es copiarse. Si el hospedador se muere, sobretodo si lo hace demasiado rápido, hay menos posibilidades de copiarse. La situación ideal para un virus es pasar desapercibido, porque así contagiaremos a muchas más personas. Tengamos mucho cuidado con esto, porque la siguiente mutación puede ir más en esa línea y ya sabemos que a menos síntomas, más posibilidad de hacer que terceros acaben con síntomas muy graves. Pase lo que pase, mientras sigamos como estamos, todos tenemos que pensar que lo tenemos y que los que nos rodean también pueden tenerlo. Id con mucho cuidado.

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