La carrera de fondo para la vacuna universal contra la gripe

Cuando algo sale mal no hay que rendirse. Esa debe ser la regla a seguir para todos aquellos grupos que están trabajando en el desarrollo de una vacuna universal para la gripe. Cuando unos tropiezan con una piedra, otros aprovechan para saber que está ahí y hay que esquivarla.

La historia de las vacunas de la gripe se remonta unos 80 años, aunque a la mayor parte de nuestras familias llegó como mucho hace 60 años. En sus orígenes, las vacunas se obtenían de virus inactivados que se habían multiplicado en huevos. Y más o menos, a muy grandes rasgos, se siguen haciendo igual. Durante todo este tiempo se han mejorado las técnicas para la purificación eliminando cada vez mejor los restos de proteínas del huevo. Se han mejorado los procesos de aislamiento para poder desarrollar vacunas más rápidamente si aparece una nueva cepa. También se han desarrollado sistemas para multiplicar los virus en un cultivo celular (incluso vegetal!), pero seguimos necesitando una vacuna nueva cada año. Incluso hemos aprendido a hacer vacunas que no se tienen que pinchar. Pero hasta el momento, no hemos conseguido una vacuna universal contra la gripe.

Los tipos de gripe

El virus de la gripe es un virus con ARN que codifica 11 proteínas diferentes. Para poder clasificarlo nos fijamos en dos proteínas estructurales que quedan expuestas en su exterior: la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N). Esas dos proteínas nos permiten clasificar las cepas de gripe A que van circulando cada año. Y sí, las de gripe A, porque hay otros tipos. Dividimos los virus de la gripe en cuatro géneros, de A a D, aunque de los dos últimos nos solemos olvidar, ya que la gripe C es poco común en humanos y la D no se ha descrito… aunque es claramente posible.

La gripe A es la que mejor conocemos, la más común. Y dentro de la gripe A utilizamos la H y la N para especificar el serotipo. Así tenemos esa famosa H1N1 que provocó la pandemia de gripe de 1918 y la mucho más leve de 2009, pero tenemos muchos más serotipos. Las H2N2 y H3N2 también provocaron sus respectivas pandemias, la H5N1 es la que provocó en 2004 la pandemia de gripe aviar y, si queremos ir sobre aviso… la H7N9 es la que tiene casi todas las papeletas para la próxima pandemia. Cada año, en las vacunas tetravalentes, se utilizan dos serotipos de gripe A, los dos más comunes en la temporada anterior en el hemisferio opuesto.

La gripe B es un poco menos común, y metemos todo dentro de un único serotipo, ya que no hay tanta variación. Pero eso no quiere decir que el virus no mute, por lo que en las vacunas tetravalentes se utilizan dos cepas que están muy bien estudiadas y son las más comunes: una del linaje Victoria y otra del linaje Yamagata. Ambas también seleccionadas entre las cepas comunes de la temporada anterior.

Los tipos dentro de la vacuna de 20-21

Por lo tanto, resumiendo y para que sirva de ejemplo, la vacuna utilizada en esta temporada 2020-2021 lleva las siguientes cuatro cepas:

  • A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019 (H1N1)pdm09
  • A/Hong Kong/2671/2019 (H3N2)
  • B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)
  • B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)

Pero tengo que aclarar, eso sí, que aquellos países que utilizan cultivos celulares no usan siempre exactamente las mismas cepas (y no fue el caso este año).

Brazo siendo vacunado
Esos pinchazos que nos salvan la vida

La parte más universal de la vacuna de la gripe

La técnica utilizada en sus orígenes era muy apta para obtener vacunas a mediados del siglo XX, pero sólo permitía salir del paso en el momento. Al utilizar un virus completo inactivado, es nuestro cuerpo el que debe seleccionar los antígenos que generarán anticuerpos. Lamentablemente, las zonas más aptas son aquellas que son más variables. Y sí, una cosa está relacionada con la otra: evolutivamente se seleccionarán aquellas variantes que cambian y escapan a los anticuerpos. Así volvemos a lo de los tipos de gripe A: esa H y esa N que cambian tanto hacen que sea muy complicado hacer una vacuna que sirva para todos los tipos de gripe A. Pero como vimos antes, también hay varios tipos de gripe B, porque el virus va cambiado en las zonas que se exponen más.

Dicho de otra forma: si simplemente damos a nuestro cuerpo virus enteros, entonces el problema es que se van a identificar como antígenos las zonas expuestas de H y N, se generarán anticuerpos contra eso y en cuanto el virus cambie un poco, la vacuna no servirá de nada porque los anticuerpos ya no se unen a los virus nuevos. Por eso nos tenemos que volver a vacunar cada año… a no ser que encontremos la forma de generar anticuerpos contra otras partes del virus.

La deriva antigénica del virus de la gripe

Esa variación de los virus se conoce como deriva antigénica, una de las principales armas en esa carrera armamentística entre virus y hospedadores, y que le da mucha ventaja al virus de la gripe. Poco a poco, el virus va modificando su hemaglutinina y su neuraminidasa. Sin duda, en algunos casos va a provocar que no pueda seguir infectando, y esa variante se va a perder. Otras infectarán exactamente igual, y algunas infectarán aquellos hospedadores que tenían inmunidad para la variante anterior, abriéndose camino. Si el virus tiene un sistema que le permita variar mucho esa parte, puede adaptarse muy rápido.

Esa capacidad para cambiar permite infectar a humanos que serían inmunes, pero no sólo eso, ya que también tiene un papel fundamental en los famosos saltos de especie. Así, una gripe de aves o de cerdos puede empezar a infectar en cualquier momento a humanos. O de otros animales, que tenemos bastantes en la lista de potenciales peligros.

Dada la situación, en Europa se opta por vacunar a la población de riesgo cada año, con la esperanza de obtener una vacuna universal con la que podamos inmunizar a largo plazo a la población.

Tengamos en cuenta un punto muy relevante: la vacuna no protege al 100% de la infección, ya que las cepas que se utilizan son una estimación en base a las que circulaban recientemente. Si este año surgiese una nueva variante y fuese mayoritaria, la vacuna sería poco útil para gran parte de la población. Aunque para la cepa que incluyen son bastante eficaces, se estima que la eficacia real (asumiendo las nuevas variantes) suele rondar un 60%, algunos años incluso menos, y pese a ello el esfuerzo económico sigue compensando para salvar vidas.

El boom de la vacuna universal contra la gripe

Los últimos 10 años nos han mostrado una gran explosión de grupos de investigación y pequeñas startups intentando desarrollar una vacuna universal. Una vacuna que dure años y que sirva para cualquier tipo de gripe. Aunque el sueño estaba presente mucho antes, la investigación básica asociada y la tecnología no permitían grandes avances en el pasado, mientras que con el despegue reciente, hace que cada vez parezca más factible que se obtenga una vacuna universal en los próximos años.

Al igual que con cualquier otra vacuna, para poder llevar una nueva al mercado será necesaria una fase pre-clínica en la que se observe que la vacuna es prometedora y un ensayo clínico con todas sus fases. Frente a otros ensayos que podemos ver que avanzan muy rápido en estos momentos, un ensayo para una nueva vacuna de la gripe irá mucho más lento, entre otras razones, por la dificultad para encontrar suficientes voluntarios. Pensemos en ello un momento: si nos diesen a elegir entre la vacuna que nos hemos puesto siempre y una vacuna experimental que no se sabe si va a funcionar… ¿cómo nos van a convencer? Para ponerlo más complicado, en algunos casos la vacuna experimental incluye varias dosis, hacer un seguimiento… y vivir sin saber si va a funcionar aunque sea en ese 40% o no.

En este nuevo esfuerzo la mayor parte de las empresas optan por virus modificados o por fragmentos de las proteínas del virus para intentar desarrollar su vacuna con un espectro más amplio. Vamos a ver dos ejemplos: la que casi lo consigue y la que todavía tiene una oportunidad… y mucha fama.

BiondVax, la vacuna universal israelí

La historia de BiondVax comenzó en el Instituto Weizmann hace ya casi 20 años. Lo que inicialmente parecía una locura, poco a poco fue creciendo y abriéndose camino. Pasados unos años ya no parecía tan loco y los ojos de medio mundo se centraron en esa vacuna que iba pareciendo real. En paralelo, una pequeña empresa nacida en un centro de investigación iba creciendo y encontrando nuevos inversores que veían que ahí podía haber mucho dinero en juego. Y tanto. A finales del año 2018 la vacuna de BiondVax entraba en fase 3. Si superaba esa fase sería la primera vacuna universal comercializada, y todo parecía muy prometedor en las fases 1 y 2. Pero no se puede cantar victoria demasiado rápido.

El pasado 23 de octubre, mientras todos estábamos demasiado preocupados por el coronavirus, las acciones de BiondVax se desplomaron. No se podía cantar victoria… y en una nota de prensa muy honesta, la empresa reconocía que su fase 3 no mostraba que la vacuna fuese significativamente mejor que el placebo. Esto no quiere decir que vayan a desaparecer por completo, pero desde luego han frenado la carrera. Seguimos con otras empresas que buscan una vacuna universal para la gripe.

Centivax, la vacuna famosa en la cola

Aunque quizá muchos no recuerden el nombre, Centivax es la vacuna universal contra la gripe presentada en la docuserie Pandemic de Netflix. En diferentes fragmentos de la serie vemos cómo la vacuna de la empresa Distributed Bio va tomando forma y cómo protege a cerdos. Efectivamente, la vacuna Centivax completó su fase pre-clínica en 2019 y en teoría debería comenzar pronto su ensayo clínico. Pero todos sabemos que este año ha sido un poco complicado y es posible que haya algún retraso.

Esta vacuna está también basada en péptidos, seleccionando variantes de la hemaglutinina que se han evolucionado artificialmente en el laboratorio tras estudiar las versiones pasadas. Según Distributed Bio, lo que pretenden es obtener una vacuna que proteja contra todos los virus que conocemos… pero también contra aquellos que están por venir. En unos años sabremos si han tenido éxito. Además, Centivax es la tecnología y no la vacuna final en sí, por lo que Distributed Bio pretende utilizar la misma tecnología para otras enfermedades y, por supuesto, se ha lanzado a la locura del coronavirus.

Las vacunas que avanzan con menos ruido

Aunque quizá esas dos empresas son las que han hecho más ruido sobre sus vacunas durante el último año, existen decenas de alternativas. Tenemos otras muchas vacunas basadas en péptidos (versiones de la hemaglutinina normalmente), tenemos vacunas con virus modificados, tenemos vacunas de ADN y también de ARN. Por dar algunos ejemplos, hace poco más de una semana se publicaban unos prometedores resultados de una fase 1 en Nature Medicine. No debemos tampoco perder de vista las vacunas que están desarrollando de ADN en empresas como Inovio o de ARN, porque Moderna había finalizado una fase 1 antes de todo este lío. Y aunque algunas no sean universales, si pueden tener un espectro más amplio y abrir puertas a un nuevo camino.

¿Tendremos una vacuna universal para la gripe?

Sin duda más pronto que tarde conseguiremos avanzar lo suficiente y, aunque ahora parezca que toda la ciencia se ha paralizado, no es así. Como muestran algunos de los enlaces anteriores, incluso en este difícil año 2020 varios grupos han avanzado, para bien o para mal, en sus trabajos. Además, el gran empujón que se ha dado a tecnologías como las vacunas de ácido nucleico, la posible aceptación por la sociedad y, especialmente, el nuevo interés por la ciencia, pueden ser de gran ayuda.

Aunque todavía no hemos llegado a las semanas del pico, esta temporada 2020-21 está siendo especialmente inusual. No hay casi casos de gripe, ha desaparecido porque el virus casi no circula y cuando lo hace, lo paramos con mascarillas e higiene. Además, este año la campaña de vacunación ha sido sorprendentemente exitosa y, pese a que se habían comprado más dosis de las habituales, en muchos países no fueron suficientes dada la gran demanda, por encima de todas las expectativas.

Algunos dicen que se está perdiendo confianza en las vacunas, pero con la información delante, aportando los datos y analizando lo que se obtiene, parece que esa falta de confianza no se extiende igual por todo el mundo. Ayudemos a que nuestros conocidos entiendan lo que tenemos y lo que necesitamos para un futuro con menos enfermedades. Tendremos vacunas universales contra la gripe, y nosotros decidiremos ponérnosla.

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