Eliminar los herpes

Hoy voy a comentar un artículo reciente sobre la eliminación del herpes simple de una forma que, a alguien que lo lea desde fuera, le puede parecer de lo más extraña. Vamos a eliminar un virus utilizando otro virus. El artículo comentado, Gene editing and elimination of latent herpes simplex virus in vivo, fue publicado por Aubert et al. en Nature Communications.

La idea general del artículo se basa en utilizan un vector, que es un adenovirus, para llevar a las células una serie de proteínas nucleasas que vayan dirigidas a cortar el genoma del herpes y eliminarlo.

El herpes simple

Las infecciones por herpes son de lo más comunes. Los herpes simples (Herpes Simplex Virus, HSV) afectan principalmente a la boca y a los genitales, y aumentan el riesgo de contraer otros virus como el VIH. Aunque todos conocemos el aspecto de un herpes bucal, esa roncha que aparece en los labios y que ha dado lugar a tantísimos productos para su eliminación, lo que quizá no se tiene tan claro es que el virus se queda para siempre con nosotros. Una vez que nos hemos contagiado, se “esconde” en nuestro cuerpo y aprovecha cualquier momento en el que tengamos las defensas bajas para volver a salir. Cualquiera de los tratamientos disponibles disminuye sus efectos, pero el virus latente no se elimina.

El planteamiento del estudio

Si queremos eliminar completamente el virus, es necesario atacarlo allí donde se esconde: en el sistema nervioso periférico. Para ello, los investigadores plantearon la posibilidad de utilizar meganucleasas dirigidas. Las meganucleasas son proteínas (grandes) que se dirigen de forma específica a una secuencia concreta, y cortan el ácido nucleico. Es muy importante que sean específicas, para que corten el ácido nucleico del virus pero no el nuestro. Necesitamos que sean selectivas.

Aunque en estos momentos la nucleasa por excelencia es Cas9, que se puede dirigir a una secuencia concreta modificando el ARN que la acompaña, llevamos años identificando otras nucleasas que son muy específicas. La principal diferencia es que las otras son diseñadas, y es la propia proteína la que reconoce la secuencia, mientras que en el caso de Cas9 la proteína es siempre la misma, y lo que se cambia es el ARN que la acompaña. Las llamadas meganucleasas se han ido aislando por su especificidad, pero no es sencillo modificarlas, así que hay que probar una a una para ver qué corta.

Los experimentos y el modelo

Para comprobar si diferentes meganucleasas podían cortar y eliminar el virus o no, este grupo utilizó un modelo de ratones con una infección de herpes en los ojos. Es un modelo previamente establecido y bien estudiado.

Los ratones fueron tratados con diferentes combinaciones de meganucleasas. Para que llegasen a su destino, se utilizó un vector adenoviral. Es decir, se modificó un adenovirus para que no produzca infección, pero que llegue a su destino y lleve allí las meganucleasas, que por sí solas no podrían dirigirse a las células afectadas.

Sin entrar a los detalles de cada una de las meganucleasas estudiadas, podemos resumir diciendo que diferentes experimentos dieron diferentes resultados de corte. Lo que analizaron para ver cómo de eficaz era el tratamiento era la capacidad para cortar, que por una parte de mide en base a la reducción de virus herpes presentes, y por otra con su tasa de modificación.

Si se producen los cortes en el genoma, ese corte se va a intentar reparar. Pero las reparaciones no suelen quedar igual que el original, y a base de eliminar partes, o romper pautas de lectura, el virus ya no va a poder copiarse bien, y eso hará que haya menos virus presentes. Por otra parte, aquellos casos en los que todavía se pueda copiar, podremos ver que el corte ha sido exitoso por la tasa de modificación. Poco a poco se acumulan mutaciones, que a la larga serán dañinas para el virus.

Ya que la nucleasa de moda es Cas9, una proteína asociada a CRISPR, era evidente que también tenían que incluirla en sus experimentos. Curiosamente los resultados no eran tan prometedores como con otras nucleasas, aunque quizá se haya quedado algún factor fuera. Sabemos que Cas9 necesita más acceso al genoma para poder cortarlo y, aunque ahora no sea la mejor opción, quizá en el futuro se pueda optimizar. Por ahora, vamos a quedarnos con las otras.

El vector, que no se nos olvide el vector!

Una vez identificadas las nucleasas más eficientes, también optimizaron sus vectores. Los adenovirus se han estudiado muy bien para estos propósitos y sabemos que diferentes versiones van a llegar mejor a unos tejidos u otros. Efectivamente, sus experimentos demuestran que la optimización del vector, seleccionar el correcto, puede hacer que el corte sea más eficiente.

Así pues, si juntamos varios vectores diferentes en el tratamiento, cada uno va a funcionar mejor en un sitio diferente y al final tendremos un corte mucho más eficaz. A más eficacia en el corte, menos virus viables quedarán por ahí sueltos. Si además mezclamos diferentes vectores con diferentes nucleasas, los resultados serán todavía mejores.

¿Tenemos una nueva terapia lista?

Aunque los resultados de este artículo son muy prometedores, todavía no podemos cantar victoria. En el pasado ya se había intentado algo similar, pero los resultados no eran tan prometedores como ahora. Claramente han conseguido mejorar el método para seleccionar las nucleasas y los vectores, y su nueva técnica parece eficiente. Pero es en ratones. Y los ratones y los humanos no siempre funcionan igual.

El siguiente paso será ampliar las pruebas en ratones y, si los resultados siguen en buen camino, quizá pasarse a otro modelo animal. Después se podrá pensar en un ensayo clínico, en el que se podrá comprobar si la terapia es segura y eficaz en humanos. Y como no es un virus que sale en las noticias todo el día, volveremos a los tiempos habituales de unos 10 años para que la terapia pueda llegar al público. Aunque quizá todo ha cambiado de verdad, y vayan mucho más rápido.

Puede parecer innecesario buscar un tratamiento eficaz y permanente para el herpes cuando ya tenemos tratamientos eficaces para los brotes, pero recordemos que lo que tenemos sólo controla ese brote visible en el exterior, pero no los niveles de herpes en nuestro cuerpo, que pueden dar lugar a otros problemas de los que no se suele hablar.

Si un tratamiento de este estilo llegase al mercado, algunas empresas irían a la bancarrota. Esas que viven de parches y cremas para las calenturas… que son herpes. No es una vacuna, pero de cierta forma se parece mucho a la idea de una vacuna. ¿Estamos preparados para ese tipo de tratamiento? Yo desde luego, si se demuestra que es seguro y eficaz, lo aceptaría sin dudarlo.