El ARN de las células del pulmón genera un nuevo atlas

¿Cuánto se puede aprender del ARN de las células de pulmón? Si las miramos una a una, hasta podemos descubrir que hay tipos de células que no se conocían. Eso es lo que han hecho los autores del trabajo que voy a comentar hoy. Han mirado el ARN de unas 75000 células de tejido pulmonar y con los resultados han generado un nuevo atlas.

El trabajo se publicó recientemente en Nature, pero llevaba ya un tiempo en bioRxiv: A molecular cell atlas of the human lung from single cell RNA sequencing. Comparto el enlace a bioRxiv disponible para todos.

El ARN de los pulmones nos enseña sus huellas

Tradicionalmente, las células se han clasificado en función de sus características histológicas. Pero claro, dos células pueden «parecer» iguales y cumplir funciones muy diferentes. Mientras que en esa clasificación se podían clasificar en 45 tipos en función de su estructura, localización y abundancia, ello ya suponía un problema: hay células que no son nada comunes.

En este nuevo estudio algunas de las poco abundantes no han aparecido, pero se han encontrado tipos nuevos al clasificarlas en función de su ARN. Se analizó el transcriptoma de 75000 células. Así encontraron 58 poblaciones distintas, que serían 37 más que en otros estudios recientes. Aunque sabíamos que había al menos 45, se requieren estudios con diferentes técnicas para localizarlas. Este trabajo es el mapa más completo hasta el momento.

Sin duda, uno de los primeros puntos a tener en cuenta, es qué tipo de células hay en nuestros pulmones. Según sus resultados, existen 15 epiteliales, 9 endoteliales, 9 estromales (del tejido conectivo) y 25 inmunitarias. Entre las conocidas que no han aparecido en el estudio encontraríamos las neuronas o los eosinófilos (entre otras), y su ausencia se debe a su poca abundancia o a que requieren técnicas especiales para ser aisladas.

No siempre en el pulmón, pero siempre en todos

Una de las preguntas del trabajo, tras encontrar nuevos tipos celulares, era si serían una casualidad. Por supuesto, podrían encontrarse sólo en una persona y sesgar el estudio. Sus resultados indican lo contrario. Todos los nuevos tipos celulares se han encontrado en varios participantes del estudio, por lo que no son una rareza. ¡Todavía no sabemos qué células tenemos en nuestro cuerpo!

Lo que sí sabemos, por otra parte, es que las células que tenemos en los pulmones, no son siempre exclusivas. La comparación de su ARN, saber qué se está transcribiendo en ellas, nos permite conocer más detalles. Parece muy evidente que las células de epitelio pulmonar están en los pulmones pero, ¿y las inmunitarias? En algunos casos esas células sí son exclusivas (o casi) del pulmón, como por ejemplo los macrófagos de los alvéolos. En cambio, otros tipos celulares sí circulan por el cuerpo, ya que se encuentran frecuentemente en nuestra sangre.

Dibujo de los pulmones y sus ramificaciones
Lo que esconden los pulmones…

El ARN de las células del pulmón nos dice «para qué sirven»

¿Por qué tanta especialización? Porque algunas células están ahí para detectar hormonas, o para responder a señales, o para detectar virus. Esto último para nuestra desgracia, porque es un efecto colateral de sus receptores. El análisis del ARN de las células del pulmón nos permite conocer qué tipo de receptores están generando y, por lo tanto, su función. Si una célula va a detectar una hormona, debe tener los receptores adecuados. Si una célula va a generar una señal, tendrá que tener el ARN para esa señal. Esto ha permitido, en paralelo, descubrir que existe una gran comunicación entre células vecinas en nuestros pulmones.

Aunque las células sean externamente similares, su especialización se ve en su interior. Dado que en algunos casos estas diferencias no son demasiado grandes, el análisis de esas diferencias podría abrirnos la puerta a convertir una célula de un tipo en otra ligeramente diferente. Sin duda, para eso, primero tenemos que conocer en detalle las diferencias, y estudiar mejor estos nuevos tipos celulares.

Los receptores y las enfermedades

Si estamos valorando qué es lo que se expresa o no en una célula pulmonar analizando su ARN, no podemos ignorar los receptores y los marcadores de enfermedades. Aunque todavía nos queda mucho camino, poco a poco vamos asociando la expresión de algunos genes a diversas enfermedades, y ésto no ocurre igual en todas las células del pulmón.

Por otra parte, en los tiempos que corren, no debemos ignorar los receptores. Ahora es muy conocido que el coronavirus SARS-CoV-2 se une al receptor ACE2 (ECA2 en español), pero no es el único presente, y no se expresa por igual en todas las células. Entre los sospechosos habituales, también tenemos DPP4 que es usado por el MERS. Pero no son los únicos, porque rinovirus y sarampión también tienen receptores que han podido detectar como característicos de distintos tipos celulares.

Finalmente, comparando su nuevo gran atlas celular basado en el ARN de las células de pulmón con el de ratón, se pueden sacar varias conclusiones. Por una parte, hemos perdido algún tipo celular. Por otra parte, también hemos ganado. Desde luego, un paso más para entender la evolución, y es que es evidente que entre los pequeños pulmones de ratón y los nuestros, diferencias hay.

Nueva puerta, nuevos estudios

Un trabajo como éste genera más preguntas que respuestas. Ahora conocemos nuevos tipos celulares, pero eso implica por otra parte que es necesario estudiarlos. El estudio del ARN de las células pulmonares ha permitido entender algunas funciones un poco mejor, cómo se regulan las células, y que nos sigue faltando mucha información.

Sin duda el análisis detallado del transcriptoma nos abre muchas puertas. Aquellos detalles que vamos conociendo son manipulables en cierta medida, ya que ciertos factores de transcripción regulan la presencia del ARN. Si mejoramos nuestro conocimiento, si sabemos qué proteína es responsable de una enfermedad, en un futuro podríamos modular su expresión manipulando puntualmente el ARN. Esto será en un futuro lejano, porque todavía no sabemos qué hacen muchas de esas proteínas.

En el caso que todo el mundo pensaría ahora, la ACE2 y el coronavirus, si eliminamos el receptor reducimos la infección, pero generamos otros problemas. ACE quiere decir «enzima convertidora de angiotensina». La angiotensina es la hormona que genera la vasoconstricción, fundamental para la vida. ¿Podríamos ajustar sus niveles para evitar contagios sin perder su función? ¿Podríamos manipular otras proteínas para evitar otras enfermedades? Eso por ahora es un interrogante, pero no dudo que sea posible en un futuro… lejano.

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