Cuando con CRISPR hay mutaciones inesperadas

Llevo mucho tiempo evitando comentar artículos que sean sobre CRISPR por no meterme de lleno en ese tema, porque no quiero profundizar en exceso y que no se entienda y a su vez creo que todavía me genera demasiados dolores de cabeza pensar en ello. Pero por mucho que yo pueda intentar de forma más o menos activa evitarlo, de vez en cuando los artículos de CRISPR simplemente me aparecen por todas partes. Eso es lo que pasó con el artículo que hoy a comentar hoy, publicado hace un par de semanas y que, aunque intenté evitar, al final acabé cayendo y leyendo. En este caso vamos a hablar de CRISPR y las mutaciones, pero ni el CRISPR es Cas9 ni las mutaciones son dirigidas.

Otros CRISPR también existen

Aunque tenemos hasta en la sopa Cas9, lo cierto es que en la actualidad se conocen 6 tipos de complejos CRISPR (Cas9 pertenece al tipo II) y 13 proteínas Cas diferentes, aunque algunos dicen que 14. Parte de esos tipos están formados por un complejo de proteínas, mientras que Cas9 es ella sola con el ARN. Uno de los que tiene varias proteínas, el tipo III, es en el que se centra el artículo que comento hoy: Type III-A CRISPR immunity promotes mutagenesis of staphylococci

Resumiendo mucho su actividad, este complejo CRISPR es capaz de cortar de forma específica el ARN (mensajero) del virus, otros ARN en la célula como efecto colateral (para hacer limpieza) y también ADN que esté cerca del sitio de reconocimiento. Este último punto siempre ha generado mucha controversia porque aunque por una parte se espera que lo que esté cerca sea el ADN del invasor… algo podría ir mal y ser de la propia célula, y eso suena un poco a suicidio. Aunque claro, las células saben repararse… ¿no?

Cuando CRISPR corta, aparecen mutaciones

Hace ya mucho tiempo que se analizan los cortes que produce Cas9 en lugares incorrectos. Eso que se conoce como off-targets y que puede dar lugar a mutaciones inesperadas. Por otra parte, incluso cuando corta en el lugar adecuado, sabemos que si se deja que la célula lo arregle en muchos casos se añaden o se quitan nucleótidos (indels). Esa característica se aprovecha para anular la actividad de genes cuando se modifica genéticamente usando CRISPR-Cas9.

En el caso del tipo III el corte del ADN nunca es específico. Si ocurre en el ADN del virus o plásmido pues perfecto, eso es lo que se espera de CRISPR. Pero, ¿y si es el ADN de la célula? En eso es en lo que se centra este artículo. Lo que ha encontrado el equipo de Luciano Marraffini es que esos cortes facilitan que la bacteria en la que ocurren mute. Esas mutaciones, en sus ensayos, permitían que la bacteria adquiriese resistencias a antibióticos.

Un lápiz hecho con ADN
Edición, hoy un poco al azar

Los antibióticos, siempre volvemos a ellos

En este punto es importante destacar algo que menciona el artículo, y es que tanto los virus como los plásmidos que podría atacar el complejo CRISPR de tipo III son una de las principales fuentes de resistencia a antibióticos para este tipo de bacterias. Por ello, el corte un poco aleatorio de ADN que permita adquirir nuevas resistencias por mutación puede ser un buen sistema para compensar.

Desde luego parece que al final todo gira en que las bacterias ganen, y es que hay que tener en cuenta que en estos experimentos de han usado Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, dos bichos que en ocasiones pueden ser un gran problema para los humanos.

¿Podemos extrapolar?

Aunque los autores se aventuran a intentar explicar esas mutaciones favorecidas por CRISPR, asumiendo que al realizarse un corte se activan una serie de mecanismos de reparación que sería más que esperable que se activasen, la realidad es que es bastante complicado extrapolar los resultados a otras bacterias que también tengan sistemas CRISPR de tipo III, y mucho más a otras.

Los propios experimentos planteados tienen algunos problemas que en parte derivan de peculiaridades del organismo y lo cierto es que hasta el momento ha sido difícil poner de acuerdo a todos los investigadores para definir los detalles de cómo funcionan este tipo de complejos CRISPR, por lo que será mucho más complicado que se aclaren para las mutaciones que producen.

A mis ojos es algo que podía resultar evidente pero que nadie había demostrado con experimentos antes, y las cosas hay que demostrarlas, no vale decir que bueno, asumimos que pasa. Pero en resto de opiniones ya me las guardo para mi. Lo importante es quedarnos con la idea: si cortas ADN en cualquier lado, es posible que al arreglar el desaguisado se produzcan mutaciones. Y lo nuevo y quizá más sorprendente: en este caso esas mutaciones parecen tener una preferencia por aquellas que dan la ventaja de resistir a antibióticos.

Ya sé que esto es muy específico, pero por otra parte todo el mundo habla de CRISPR y hay que saber cómo funciona. Si ahora entiendes un poquito mejor lo amplio que es el mundo CRISPR, comparte esta entrada con tus conocidos. Si además quieres apoyarme, puedes invitarme a un café:

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