Como alguien me insistió en el tema, hoy os traigo un resumen de otros dos estudios en monos que se han publicado recientemente. Respecto al tema de las vacunas, que quizá ha sido de lo más hablado esta semana, publicaré en mi blog un resumen de los resultados de la vacuna que sí se han publicado y de la otra, como todo a sido vía nota de prensa, hasta que se publiquen números y pueda ver qué se ha hecho poco puedo decir.

Los trabajos que os voy a contar son los dos del mismo grupo. El primero habla de la reinfección en monos y el segundo de una prueba de una vacuna (también en monos). Los animales utilizados son macacos rhesus, de los que ya hablamos en esta newsletter hace unas semanas. Vamos a ir por ese orden.

¿Qué pasa cuando se reinfecta un mono?

Para poder saber qué pasa cuando se reinfecta con SARS-CoV-2 un mono… primero necesitamos que se hayan infectado una primera vez. Para eso, los investigadores utilizaron uno de los modelos de mono que se había establecido antes, porque ya había varios trabajos describiendo cómo avanza la enfermedad en ellos y, partiendo de nueve monos, les dieron virus en tres concentraciones diferentes. Digo que les dieron porque claro, el virus no se inyecta, se mete por la boca o la nariz, simulando un contagio.

Al cabo de un par de días los pobres monos empezaron a mostrar síntomas. Sabemos ya que en monos la cosa va mucho más rápido, así que todo iba como era esperado. Para comprobar que los síntomas se debían al virus, midieron la presencia de virus (esto lo hacen calculando la cantidad de ARN mensajero generado para una de las proteínas del virus por RT-PCR) y también la respuesta generada en su cuerpo.

Llevamos ya muchos días hablando de anticuerpos, y a estas alturas todo el mundo sabe que después de una infección, esperamos que el cuerpo genere anticuerpos. Inicialmente IgM y a la larga IgG. Pero esta respuesta inmunitaria es sólo una parte de lo que hace el cuerpo. Además de la inmunidad humoral (la generación de anticuerpos), también hay una inmunidad celular (con los linfocitos T y las famosas citoquinas), y como aquí hay que mirar todo, los investigadores analizaron todo tipo de respuesta que los monos tenían para neutralizar el virus. Otro día intentaré explicar esto del sistema inmunitario en detalle, pero ahora no nos vamos a ir por las ramas.

Mientras estos nueve monos se iban recuperando, para poder ver en detalle qué pasaba en los monos, infectaron a otros cuatro a los que les hicieron necropsias (sí, los mataron para poder ver cómo estaban por dentro) a los dos o cuatro días. Ahí vieron que tras dos días, cuando los monos tienen ya síntomas claramente, el aparato respiratorio estaba claramente afectado: había edemas, inflamación y tejido necrótico (células que mueren). No voy a entrar en detalles, pero en resumen: tenían los pulmones bastante mal. Eso sí, los monos analizados tras cuatro días no estaban tan afectados, por lo que parece que ahí la infección ya estaba remitiendo.

Cuando habían pasado 35 días de la primera infección (inmunización) de los famosos nueve monos, les volvieron a dar virus en la misma dosis que al principio, añadiendo además otros tres monos como control, a los que no habían expuesto antes. ¿Había inmunidad? Claramente sí. Aunque en las muestras que tomaron en la nariz (en la parte de atrás, como cuando se toma la muestra para la PCR) los resultados eran más variables (en parte por cómo se toma la muestra), la reducción de la carga viral en los pulmones era muy clara. Cuando digo muy clara me refiero a aproximadamente 5 log10, que quiere decir que donde en la primera infección había 100.000 virus, ahora había sólo 1, y eso por presencia de ARN del virus. Si lo que miraban era virus con capacidad de infectar, en las muestras pulmonares no había ninguno. ¡Los monos habían podido con el virus! Además, no llegaron a mostrar síntomas en ningún momento y, en base a sus pruebas, la respuesta había sido mucho más rápida que la primera vez (normal, porque tienen “memoria”).

¿Problema resuelto? No necesariamente. Aunque los estudios en monos son muy útiles, los monos son monos, no humanos. Los propios investigadores reconocen que la infección no ocurre igual que en los humanos porque, entre otras cosas, los monos nunca se les mueren. Además, tenemos otro problema… y es que ellos esperaron 35 días, pero no sabemos si habría salido igual si esperasen 100. Es un pasito, sabemos un poco más, pero todavía queda mucho por avanzar.

En cualquier caso, sabemos que en humanos lo de exponernos al virus para que nos infectemos y desarrollemos inmunidad quizá no sea del todo buena idea… porque al menos en algunos países no queremos que se muera gente. Por eso, en el otro estudio, utilizaron este tipo de monos para probar una vacuna que pueda evitar esa infección inicial.

Vacunando con ADN

Hay muchas formas de generar vacunas. Estos días se está hablando mucho de tres tipos: las de otros virus que expresan una proteína de SARS-CoV-2 (como la de Oxford, la que desarrolla el grupo de Mariano Esteban o la de CanSino en China), las de SARS-CoV-2 modificados (como la que desarrolla el equipo de Luis Enjuanes) o las de ARN mensajero (como la de Moderna en EEUU). Hay otro tipo del que se ha hablado menos, que son las vacunas que usan ADN. Al igual que las de ARN es algo relativamente nuevo, pero llevamos ya bastantes años utilizando esa técnica para intentar desarrollar vacunas nuevas.

En este caso, los investigadores utilizaron ADN que codifica la espina del virus, o partes de la espina. Ellos probaron varias versiones, con diferentes trozos y añadiendo cosas que estabilizan esa espina, pero esos detalles me los voy a saltar y voy a generalizar con que “usaron la espina”. Al introducir el ADN en el cuerpo (de los monos), esa secuencia se traduce y se expresa la proteína. Como el resto del virus no está presente, se presupone que tener sólo la espina va a ser, en principio, inocuo. Para el ensayo utilizaron, esta vez, 35 monos.

Al comparar la respuesta inmunitaria a la presencia de la proteína con la que se genera tras una infección, vieron que los niveles (tanto de inmunidad celular como humoral) eran similares a lo que vemos en humanos. Además, para saber si esa respuesta era efectiva, hicieron un ensayo de neutralización… una prueba en la que añades virus y miras si los anticuerpos pueden “neutralizarlos”. La reducción que obtuvieron fue de 3 órdenes de magnitud, un 3 log10 (pongo esto para que os vayáis acostumbrando, porque en los próximos meses veréis mucho este tipo de números en las noticias). Esto quiere decir que, por cada 100.000, solo quedaban 100. Claro que no es un número tan sorprendente como cuando teníamos una infección previa en el otro estudio, pero es un dato bueno. Al igual que en el otro estudio, analizaron la presencia de virus por RT-PCR y también buscando virus activos, observando una clara reducción, de nuevo tanto a nivel nasal como pulmonar, aunque los resultados vuelven a ser mejores a nivel pulmonar.

Si analizamos todo en conjunto, es evidente que la vacuna no protege al 100%, no elimina todos los virus, pero permite una respuesta muy rápida del cuerpo, lo que limita mucho el avance de la enfermedad, y además muestra un efecto mayor a nivel pulmonar. Como decía antes, esto se puede deber a otros factores, pero es algo muy importante porque según otros estudios en humanos el problema está principalmente en la reproducción del virus en los pulmones (mientras que cuando está en la nariz-garganta es más leve). Como los resultados son prometedores, estos investigadores podrán pasar a comprobar si en humanos la vacuna es segura (fase I de ensayo clínico).

¿Problemas? Uno muy gordo, que la espina puede mutar. En sí, una de las mutaciones más comunes del SARS-CoV-2 está justamente en la espina. Si sólo hay un cambio, probablemente la vacuna sería efectiva, pero si se empiezan a acumular más, podría suponer un problema. En las vacunas de ADN y ARN se tiende a utilizar la secuencia de la espina porque asumimos que es de lo más conservado (si cambia mucho ya no va a poder unirse a nuestras células) y porque es la parte que va a generar anticuerpos más fácilmente y en principio, más efectivos (porque en el virus está expuesta). Pero eso no quita que pueda cambiar.

Si ahora queréis leer los estudios, los tenéis por orden aquí:

SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques

DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques

¿Qué os parecen los estudios? Yo creo que es mejor ir así, despacio y con buena letra, haciendo las cosas bien sin saltarnos pasos, para no crear falsas expectativas y sin poner en peligro a nadie. Aunque hay empresas que se están saltando pasos y haciendo las cosas mucho más rápido que pueden conseguir la vacuna en menos tiempo, en mi cabeza algo me hace pensar que es mejor tardar unos meses más y hacerlo bien. Es algo que estamos viendo también con los tratamientos… precipitarse puede ser muy peligroso. ¿Os pondríais una vacuna experimental? ¿Aceptaríais participar en un ensayo clínico? Si es que sí… ¿participaríais sabiendo que el ensayo se ha saltado pasos?

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